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基于“痰浊”理论探讨化痰泄浊与肝癌治  PDF

  • 李晓斌 1,2
  • 刘博文 1,2
  • 胡世平 2
1. 北京中医药大学(北京 100029); 2. 北京中医药大学深圳医院(龙岗)(广东 深圳 518172)

最近更新:2025-04-25

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摘要

肝癌的发病机制复杂,现有治疗方案仍存在一定局限性,而脂质代谢通路已成为开发新型抗癌药物的重要靶点。中医学认为,痰浊是肝癌发病的关键病理因素,其核心生物学内涵主要表现为脂质代谢异常。文中通过探讨肝癌中脂质代谢异常与中医“痰浊”病机的相关性,阐明化痰泄浊类中药在肝癌治疗中的潜在作用机制,以期为该类药物的临床应用提供理论依据。

原发性肝癌是中国第四位常见恶性肿瘤及第二位癌症致死病因,其中肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)约占75%~85%,严重威胁公共卫生健康。目前肝癌的主要治疗手段包括手术切除、局部介入治疗及全身系统性抗肿瘤治疗,但仍面临术后复发、耐药等疗效瓶颈,导致患者生存期较短、预后不佳,因此亟需开发新型抗HCC疗法。HCC的发病机制复杂,现有研究表明肥胖和脂肪变性是HCC发生、发展的独立危险因[

1-2],异常脂质代谢与肿瘤细胞的存活、增殖和转移密切相关,并参与HCC肿瘤微环境中血管生成过[3-4]。中药凭借其多成分、多靶点、多途径的作用特点,在HCC临床治疗中应用广泛且疗效显著,其中调节脂质代谢是其发挥抗肿瘤作用的重要机制之一,但其具体分子机制尚未完全阐明。现代研[5]通过对痰证指标进行频率统计及因子分析后发现,脂质代谢相关指标如低密度脂蛋白、甘油三酯等可能是痰证的微观物质基础。本文将中医“痰浊”理论与现代脂质代谢异常研究相结合,系统阐述中药通过调节脂质代谢治疗HCC的作用机制,为HCC的临床治疗提供新的理论依据和治疗思路。

1 现代医学对肝癌中脂质代谢的认识

肿瘤在发展过程中会形成异常的代谢途径,并通过调节营养摄取来维持能量供给。脂质作为重要的能量来源,是调控肿瘤细胞存活、增殖和转移的关键介质。脂质代谢重编程已成为肿瘤的重要特征之一,主要表现为脂质摄取增加、合成增强、脂肪酸氧化活跃以及脂质储存增多[

6]。肝脏作为人体代谢的中枢器官,HCC的发生、发展常伴随显著的脂质代谢异常,包括脂质摄取与外排失衡、内源性脂质合成增加以及脂质利用途径改变[3]。研究表明,HCC细胞具有显著的从头合成脂质能力,同时会主动上调脂肪酸的摄取。多种脂肪生成关键酶,如硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA-desaturase 1,SCD1)、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coenzyme A carboxylase alpha,ACCα)、脂肪酸合酶(Fatty acid synthase,FASN)及其上游调控因子甾醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1,SREBP-1)在HCC组织中均呈现高表[7-9]。这些脂肪生成酶的表达上调不仅可通过促进脂肪酸氧化为HCC细胞提供能[10],还能通过增加磷脂中不饱和酰基链的比例来增强HCC细胞膜的流动性,从而促进肿瘤的侵袭和转[11]。此外,HCC细胞还表现出外源性游离脂肪酸摄取和转运能力的增强。CD36作为重要的脂肪酸转位酶,其在HCC组织中的表达显著增加,可通过介导肿瘤细胞对外源性脂肪酸的摄取来促进HCC的上皮-间充质转[12]。研究表明,靶向抑制CD36可有效阻断脂质合成和转运,进而抑制HCC细胞的增殖和转[13]。胆固醇和鞘脂作为细胞膜的主要结构成分,对维持细胞膜正常功能至关重要。肝脏是胆固醇合成的主要场所,肝内胆固醇蓄积和高胆固醇血症均与HCC的发生密切相关。胆固醇稳态失衡还可通过抑制自然杀伤T细胞介导的抗肿瘤免疫应答,从而促进HCC的进展。此外,一项基于基因的预后模型研究表明,鞘脂相关基因可能通过诱导巨噬细胞向M2型极化来促进HCC进展,并且这些基因的表达水平与肿瘤对抗癌药物的敏感性显著相[14]。由此可知,脂质代谢异常在HCC的发生、发展中发挥着关键作用,这为开发新型抗HCC治疗策略提供了重要的理论依据。

2 中医学对肝癌“痰浊致病”的认识

肝癌的发生多责之于邪气盘踞于肝,肝失疏泄,横逆犯脾,脾气虚馁,日久肝郁脾虚并见,气机失调,致使痰浊、瘀血等病理产物结于胁下而成。《丹溪心法》指出,“凡人身上中下有块者,多属痰”,揭示了痰浊是肝癌发生的关键病理因素。“痰浊”之称始见于《金匮要略》,而《景岳全书》则进一步阐释其为脏腑功能失调的病理产物:“痰即人之津液,无非水谷之所化……若化失其正,则脏腑病,津液败而气血即成痰涎。”痰浊致病具有渐进蓄积、黏滞胶着、秽浊腐败、凝结积聚、致病怪异等特[

15],恰如“痰生百病”之说。从生理功能而言,肝主疏泄,一身气血津液之正常输布皆赖肝木协调。邪气伤肝则气机失调,津液不布,聚而成痰,痰浊停滞肝络,阻碍气机运行则瘀血内生,终致痰浊、瘀血互结,留于肝内,发为癌肿。正如《疡科心得集》所言:“癌瘤者,非阴阳正气所结肿,乃五脏瘀血,浊气痰滞而成。”痰浊亦是导致肝癌发生转移的重要因素。如《杂病源流犀烛》所言:“痰之为物,流动不测,故其为害,上致巅顶,下至涌泉,随气升降,周身内外皆到,五脏六腑俱有。”这一论述与肿瘤细胞随血液、淋巴等转移的特性高度吻合。且肝癌复发转移患者多表现为病程缠绵、脘腹痞满、舌苔厚腻等“痰浊胶结”之[16]。综上,在肝癌发生、发展过程中,痰浊既是重要的病理产物,又是关键的致病因素,这一认识为从痰论治肝癌提供了理论基础。

3 肝癌中“痰浊”与脂质代谢的联系

现代医家认为,“痰浊”可通过经络、三焦等途径流注于脏腑经脉,导致局部代谢障碍,为恶性肿瘤的生长、侵袭和转移提供了适宜的肿瘤微环[

17]。从现代生物学角度出发,痰浊的致病机制与脂质代谢异常密切相关。一项基因组学显示,相较于平和体质人群,痰湿体质者特异性表达ABCA1、FADS3、PPARGC1A等脂代谢相关基因。进一步的功能分析显示,痰湿体质相关基因主要参与脂肪酸生物合成、胆固醇代谢、脂肪酸氧化以及棕色脂肪细胞分化等生理过[18]。此外,代谢组学研究发现,痰湿证模型大鼠血清中必需脂肪酸(如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸)和多不饱和脂肪酸含量显著降低,而甘油磷酸乙醇胺、二酰基磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱等代谢物水平明显升[19]。参与调控胆固醇、脂肪酸、甘油三酯代谢过程的关键转录因子如固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)、脂肪酸合成酶及胆固醇合成关键限速酶的异常表达,导致肿瘤组织内脂质蓄积,亦是“痰浊”在分子水平上的体[20]。张志聪在《灵枢集注》中指出,“中焦之气,蒸津液化,其精微溢于外则皮肉膏肥,余于内则膏脂丰满”,阐明了膏脂源于脾胃运化之水谷精微,在肝之疏泄作用下输布全身,营养各脏腑组织,这一认识与现代医学中“肠道为外源性脂质吸收的主要场所、肝脏为脂质代谢中枢器官”的理论高度相[21]。在肝癌的形成过程中,邪气盘踞导致肝体受损,疏泄失常,脾失健运,津液代谢失常,痰浊内生并聚于肝内,形成恶性循环。因此,HCC病程中出现的脂质摄取和外排失衡、脂质利用途径改变以及内源性脂质蓄积等异常代谢,均与肝失疏泄,脾失健运,痰浊内停的核心病机密切相关。

4 靶向调节脂质代谢治疗肝癌

基于前述研究可知,脂质代谢紊乱与肝癌的发生、发展密切相关,因此靶向调节脂质代谢已成为当前抗癌药物研发的新方向。多项研究表明,多种中药活性成分可通过不同机制调节脂质代谢,从而发挥抗肝癌作用。最新研究显示,雷公藤内酯可从转录水平抑制脂蛋白脂肪酶的表达并显著降低其活性,减少脂质积累,抑制HCC细胞的增殖和侵[

22]。Xiao等学者研究发现,绞股蓝的主要活性成分绞股蓝苷可通过影响3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1的表达,靶向调节甲羟戊酸通路介导胆固醇合成,从而抑制HCC细胞的增殖和转[23]。此外,葫芦素B被证实可通过阻断AKT/mTORC1信号通路及其下游转录因子,下调脂肪酸合成关键酶的表达水平,抑制脂肪酸的从头合成途径,最终有效抑制HCC小鼠模型的肿瘤生[24]。这些研究结果充分表明,脂质代谢通路中的关键酶和信号分子可作为抗HCC治疗的重要靶点。对脂质代谢相关通路的靶向调节,能够有效干扰肝癌细胞的能量供应和膜结构形成,从而抑制肿瘤的生长和转移,这为肝癌的药物治疗提供了新的策略和思路。

5 “化痰泄浊”法在肝癌治疗中的应用

基于前述理论,“痰浊”作为肝癌发生、发展的关键病理因素,其形成与肺、脾、肾三脏功能失调密切相关,且常伴有瘀血等其他病理产物。因此,临床医家治疗肝癌多以化痰泄浊为基本治法,兼以健脾、行气、活血、散结等。陈建杰教授提出“化痰祛湿”应贯彻肝癌治疗的始终,并创制了顾护中州、化痰祛湿之二术清解方。一项回顾性临床研究证实,该方可显著提高疾病控制率,有效改善肝癌患者血清生化学指标,并具有抑制肿瘤生长的作[

25]。胡世平教授认为肝癌的形成多责之于“正气亏虚,痰瘀互结”,并基于“扶正泄浊,化痰解毒消癥”的治疗原则创制柴芪益肝方。临床研究表明,该方可有效提高肝癌患者的5年生存率及5年无进展生存率,且用药时间与生存时间呈正相[26]。吴煜教授指出,肝癌以痰浊为致病主因,痰浊郁结导致气血运行不畅,久则成结形成癌肿,故其在治疗上主张化痰散结消癌肿,常以清半夏、制天南星、浙贝母燥湿化痰散结,既能消有形之癌块,又可攻有形之癌[27]。薛博瑜教授强调痰可以承载瘀血、癌毒等致病因子随气升降,流窜周身,是肿瘤侵袭转移的关键机制,故其在治疗上注重化痰散结以改善组织微环境,从而控制癌细胞转[28]。廖志峰教授临床观察发现,肝癌患者多见痰瘀互结证候,其根本在于肝胃不和,故其在治疗上常用半夏、昆布等药物化痰散结,以顺应中焦燥湿相济的生理特[29]。文庆贤等学者采用化痰祛瘀方联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期原发性肝癌,结果显示该方案可有效改善患者肝功能、生活质量及中医证候指[30]。此外,一项前瞻性多中心队列研究显示,化痰散结解毒类中药可显著延长患者的中位生存时间,提高1.5年生存[31]。综上所述,基于“痰浊致病”理论的中医药治疗在肝癌临床应用中具有广泛性和显著疗效,为肝癌的综合治疗提供了重要选择。

6 “化痰泄浊”类中药调节脂质代谢治疗肝细胞癌的机制

现代研究表明,中医“痰浊”理论与脂质代谢异常存在密切联系。多项研究发现,具有化痰泄浊功效的中药、复方及其有效成分可通过多途径调节脂质代谢,从而发挥抗肝癌作用。

临床研究证实,扶正消瘤方凭借其化痰行瘀散结的功效,可通过调节长链多不饱和脂肪酸的代谢显著降低肝癌术后复发率,同时改善中医证[

32]。贾连群团队的研究显示,以半夏、绞股蓝、茯苓等化痰泄浊药为主组成的化瘀祛痰方,可能通过以下机制发挥抗肝癌作用:①影响磷酸戊糖途径,抑制NADPH生成,降低脂肪酸的合成,从而抑制肝癌细胞的增殖、迁移;②通过调控p53/xCT/GPX4通路影响肝细胞铁死亡,进而减轻肝脏脂质过氧化损[33-34]

在单味药研究方面,体外实验证实茯苓的主要成分茯苓多糖可通过上调胆固醇代谢相关基因SQLE的表达,激活NLRP3/GSDMD焦亡通路,进而促进肝癌细胞的凋[

35]。夏枯草作为传统化痰散结要药,其有效成分熊果酸在低浓度范围内能促进胆固醇7α-羟化酶合成,有效降低HepG2细胞内胆固醇含[36]。大黄苦寒沉降,攻下泄浊之力强,其主要活性成分大黄素可通过下调SREBP表达,抑制肝癌细胞脂质合成并诱导细胞凋亡。

这些研究结果充分表明,脂质代谢通路是中药抗肝癌作用的重要靶点,同时也为“化痰泄浊”治法的现代生物学机制提供了科学依据。通过多靶点、多途径调节脂质代谢,化痰泄浊类中药能够有效干预肝癌的发生、发展过程。

7 结语

肝癌因其复杂的生物学特性及免疫抑制性微环境的形成,在临床治疗中面临术后复发、耐药等诸多挑战。中医药以其“辨证论治”的独特优势,在改善肝癌患者预后方面展现出显著效果,已成为提高患者生存率的重要研究方向。现有研究表明,脂质代谢异常是肝癌发生、发展的关键因素,同时也为药物干预提供了重要靶点。从中医理论角度分析,“痰浊内停”作为肝癌的核心病机,与脂质代谢紊乱存在密切关联。本研究系统阐述了肝癌中“痰浊”病机与脂质代谢异常的内在联系,为化痰泄浊法在肝癌治疗中的应用提供了理论依据。

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