摘要
探讨HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者中医证型与聚乙二醇干扰素α-2b（Pegylated interferon alpha-2b，Peg-IFNα-2b）治疗后的ALT复常率、HBsAg阴转率、HBV DNA阴转率等疗效指标的相关性。
纳入232例HBeAg阴性CHB患者，记录患者抗病毒治疗前的中医证型、ALT、HBsAg、HBV DNA、肝组织病理，并进行为期48 w的Peg-IFNα-2b抗病毒治疗，记录患者治疗后的ALT复常率、HBsAg阴转率及HBV DNA阴转率，采用多元Logistic回归分析探讨中医证型、基线西医相关指标对Peg-IFNα-2b抗病毒疗效的影响。
相较于其他证型，肝郁气滞证患者年龄最小，瘀血阻络证患者病程最长，湿热蕴结证患者ALT、AST水平较高，肝郁脾虚证患者HBsAg水平较低，瘀血阻络证患者HBV DNA载量较低、肝硬度值较高，湿热蕴结证患者肝组织G2级占比最高，瘀血阻络证患者肝组织S2期占比最高，差异均具有统计学意义（P0.05）；肝组织存在明显的炎症（G2级）时，患者采用Peg-IFNα-2b抗病毒治疗后ALT复常率、HBV DNA阴转率明显高于G≤2级患者，差异具有统计学意义（P0.05）；瘀血阻络证患者ALT复常率最低，湿热蕴结证患者HBV DNA阴转率最高，差异具有统计学意义（P0.05）；经多元Logistic回归分析得出中医证型、ALT水平、HBsAg水平、HBV DNA载量、肝组织炎症活动度分级为HBV DNA阴转的独立影响因素。
※基金项目 国家自然科学基金资助项目（No.82174141；No.82374353）；国家中医药管理局青年岐黄学者支持项目（No.国中医药办人教函〔2022〕256号）；福建省自然科学基金面上项目（No.2023J011636）；厦门市科技计划项目（No.3502Z20224018）；厦门市医疗卫生指导性项目（No.3502Z20224ZD1166）；厦门市中医药扶持项目（No.XMXY20230101；No.XMXY20230202）
肝病是一项全球范围内引起广泛关注且非常严重的公众健康问题。慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）为我国最主要的慢性肝
参照文
（1）伴有乙型肝炎以外的病毒性肝炎，或存在导致肝损伤的其他因素，如酒精、药物、自身免疫性疾病等；（2）入组前6个月内未接受抗病毒治疗及中医药治疗；（3）合并风湿免疫性疾病、消化性溃疡、炎症性肠病、心脑血管等慢性疾病；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）肝硬化、肝衰竭、肝脏恶性肿瘤患者。
研究对象为2019年1月至2022年6月期间就诊于厦门市中医院肝病中心的HBeAg阴性CHB患者，共232例。其中，女性36例，男性196例。符合入组标准的患者的中医证型为肝肾阴虚证（16例，6.9%）、瘀血阻络证（14例，6.0%）、肝郁气滞证（34例，14.7%）、湿热蕴结证（82例，35.3%，）、肝郁脾虚证（86例，37.1%），未能收集到脾肾阳虚证患者。随访周期为48 w，共有224人完成48 w随访，8人未完成，未完成患者中有4人属于肝郁气滞证，有3人属于肝郁脾虚证，有1人属于湿热蕴结证。肝郁脾虚证患者中，有2名患者因血小板计数下降达到停药标准而停用干扰素，1名患者因无法耐受乏力症状而停用干扰素，1名患者因反复发热而停用干扰素；湿热蕴结证患者中，有1人因出现“视网膜病变”、2人因情绪抑郁明显而停用干扰素；肝郁气滞证患者中，有1名患者因皮肤瘙痒而停用干扰素。未完成48 w随访的患者以及因不良反应而停用干扰素的患者均按末次观测值转结法纳入统计。
治疗前、后采用Roche公司电化学发光试剂测定HBV血清学标志物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb定量）；血清HBV DNA定量采用Roche公司的测定荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）法。
使用SPSS 24.0软件处理和分析数据。如果测量值呈正态分布，则以（±s）表示；如果测量值不呈正态分布，则以中位数（四分位数间距）表示。在比较多组测量值时，符合正态分布的测量值采用单因素方差分析，不符合正态分布的测量值采用Kruskal-Wallis H检验。计数数据以频数（n）和百分比（%）表示，对于无序或聚类双向有序变量，使用
肝肾阴虚证患者男性占比最低；肝郁气滞证患者年龄最小；瘀血阻络证患者病程最长，肝脏硬度值最高，S2期的占比最高，HBV DNA定量最低；湿热蕴结证患者ALT、AST水平最高，G2级的占比最高；肝郁脾虚证患者HBsAg定量最低。以上差异均具有统计学意义（P0.05）。见
| 指标 | 肝郁气滞证（n=34） | 肝郁脾虚证（n=86） | 湿热蕴结证（n=82） | 肝肾阴虚证（n=16） | 瘀血阻络证（n=14） |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别：男性[n（%）] | 26（76.5） | 72（83.7） | 76（92.7） |
8（50.0 | 14（100.0） |
| 年龄（±s，岁） |
28.35±3.3 | 35.19±7.11 | 38.43±7.28 | 42.00±6.04 | 44.78±8.23 |
| 病程（±s，年） | 5.57±1.96 | 4.27±1.39 | 4.98±1.84 | 5.05±1.95 |
6.37±2.7 |
| ALT（±s，U/L） | 112.34±80.04 | 109.43±72.36 |
161.43±103.2 | 92.38±48.55 | 103.14±82.16 |
| AST（±s，U/L） | 68.23±12.28 | 53.24±10.09 |
89.29±33.2 | 49.38±10.25 | 53.46±12.16 |
| HBsAg（±s，lg IU/mL） | 3.43±0.35 |
3.01±0.3 | 3.33±0.36 | 3.38±0.23 | 3.50±0.42 |
| HBV DNA（±s，lg IU/mL） | 5.56±1.03 | 5.54±0.91 | 5.88±1.14 | 5.61±0.96 |
4.58±0.8 |
| 肝脏硬度（±s，Kpa） | 7.38±2.33 | 8.13±2.59 | 8.45±2.61 | 8.27±2.75 |
9.51±3.2 |
| G≤2级[n（%）] | 29（85.3） | 62（70.5） |
39（47.6 | 11（68.8） | 12（85.7） |
| G2级[n（%）] | 5（14.7） | 24（27.3） |
43（52.4 | 5（31.2） | 2（14.3） |
| S≤2期[n（%）] | 32（94.1） | 80（95.3） | 68（82.9） | 13（81.3） |
4（28.6 |
| S2期[n（%）] | 2（5.9） | 6（4.6） | 14（17.1） | 3（21.4） |
10（71.4 |
注： 与其他证型比较
与G≤2级患者比较，G2级时ALT复常率及HBV DNA阴转率较高，差异具有统计学意义（P0.05）；G2级患者与G≤2级患者间HBsAg阴转率比较，差异无统计学意义（P0.05）。见
| 分级 | 例数 | ALT复常率 | HBsAg阴转率 | HBV DNA阴转率 |
|---|---|---|---|---|
| G≤2级 | 158 | 90（57.0） | 15（9.5） | 88（55.7） |
| G2级 | 74 |
58（78.4 | 8（10.8） |
56（75.7 |
注： 与G≤2级比较
S≤2级患者与S2级患者间HBsAg阴转率、HBV DNA阴转率、ALT复常率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。见
| 分期 | 例数 | ALT复常率 | HBsAg阴转率 | HBV DNA阴转率 |
|---|---|---|---|---|
| S≤2期 | 202 | 124（61.4） | 17（8.4） | 113（55.9） |
| S2期 | 30 | 19（63.3） | 3（10.0） | 20（66.7） |
各中医证型间ALT复常率、HBVDNA阴转率比较，差异具有统计学意义（P0.05），其中，瘀血阻络证患者的ALT复常率最低（（P0.05），湿热蕴结证患者的HBV DNA阴转率最高（P0.05）。见
| 指标 | 例数 | 肝郁气滞证（n=34） | 肝郁脾虚证（n=86） | 湿热蕴结证（n=82） | 肝肾阴虚证（n=16） | 瘀血阻络证（n=14） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ALT复常率 | 148 | 22（64.7） | 48（55.8） | 61（74.4） | 13（81.3） |
4（28.8 |
| HBsAg转阴率 | 23 | 1（3.0） | 10（11.6） | 9（11.0） | 0 | 3（8.7） |
| HBV DNA转阴率 | 144 | 20（58.8） | 51（59.3） |
60（73.2 | 6（37.5） | 7（50.0） |
与其他证型比较
以HBV DNA阴转与否作为因变量，以湿热蕴结证、肝郁脾虚证、肝郁气滞证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证等5个证型、性别为男、年龄≤30岁以及治疗前ALT水平≤2×ULN、HBsAg≤1500 IU/mL、HBV DNA≤6 lg IU/mL、肝组织炎症活动度G≤2级、S分期≤2期作为自变量。除证型外，其他变量若是的话编码为1，否的话编码为0，而证型则以“肝郁脾虚证”为参照类，编码设置为1，湿热蕴结证、肝郁气滞证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证的编码则分别为2、3、4、5，进行多元Logistic回归分析。结果得出HBV DNA阴转的独立影响因素为中医证型、ALT水平、HBsAg水平、HBV DNA初始载量、肝组织炎症活动度分级；相对于肝郁脾虚证，湿热蕴结证发生HBV DNA阴转的优势比为1.632（95%CI：0.098～1.947，P=0.026）。见
| 自变量 | B | Wald | P | Exp（B） | Exp（B）的95% | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | |||||
| 湿热蕴结证 | -1.319 | 3.925 | 0.026 | 1.632 | 0.098 | 1.947 |
| 肝郁气滞证 | -0.562 | 0.543 | 0.456 | 0.582 | 0.136 | 2.384 |
| 肝肾阴虚证 | -2.320 | 1.172 | 0.046 | 0.096 | 0.012 | 0.982 |
| 瘀血阻络证 | -1.287 | 1.052 | 0.312 | 0.272 | 0.022 | 3.212 |
| ALT | -1.497 | 7.475 | 0.006 | 0.238 | 0.079 | 0.726 |
| HBsAg | 1.268 | 5.476 | 0.020 | 3.579 | 1.196 | 10.813 |
| HBV DNA初始载量 | 2.380 | 16.422 | 0.001 | 10.092 | 3.029 | 30.293 |
| G分级 | -1.285 | 4.740 | 0.030 | 0.415 | 0.137 | 1.015 |
HBeAg阴性CHB的发病机制较为复杂，多项研
本课题入组了肝郁脾虚证患者86例，占比为37.1%；肝郁气滞证患者34例，占比为14.7%；瘀血阻络证患者14例，占比为6%；肝肾阴虚证患者16例，占比为6.9%；湿热蕴结证患者82例，占比为35.3%。湿热疫毒之邪久伏于肝导致肝郁气滞，肝失疏泄，脾失健运，脾虚生湿，湿滞而生热，故临床常见肝郁脾虚、湿热蕴结两证；肝郁气滞证属于疾病较早期，故患者年纪较轻；而瘀血阻络证属于疾病发展较晚期，病邪由气分进展到营血分，故其肝组织病理S2期的占比最高，达71.4%，肝硬度值也最高，同时此证多处于正虚邪恋阶段，故HBV DNA定量值也最低，因此，针对此证患者，在抗病毒治疗的基础上应加强活血化瘀抗肝纤维化治疗，此外，本证的ALT复常率最低亦提示单纯抗病毒治疗无法显著改善该证患者的肝脏炎症及纤维化，应积极配合护肝抗肝纤维化治疗。本研究发现湿热蕴结证患者的ALT、AST水平、G2级的比率最高，HBV DNA阴转率最高，基于HBV DNA转阴为因变量的多元Logistic回归分析提示湿热蕴结证相对于肝郁脾虚证更易发生HBV DNA阴转，提示该证肝脏炎症程度较重，免疫功能状态较活跃，此证积极使用Peg-IFNα-2b可获得较高HBV DNA阴转率。黄悦等人的研
本研究结果还表明，不同中医证型的肝组织在炎症活动度方面存在显著差异，其中，湿热蕴结证的肝组织炎症活动度最高，瘀血阻络证的纤维化程度最高。吴福
本研究结果表明，中医证候不仅在理论上具有重要的生物学基础，而且在临床实际应用中也显示出其对某些治疗方法（如PEG-IFNα-2a）疗效的独立影响，从而为中医药的科学研究和临床应用提供了新的视角和方法。其中，湿热蕴结证的生物学特征和临床表现为使用Peg-IFNα-2a进行抗病毒治疗提供了最佳证据，并论证了其在治疗中的重要性。结合相关生物标志物的鉴定，Peg-IFNα-2a的抗病毒治疗可以更加精准地应用，截断其向肝硬化、肝癌的纵深发展，临床可根据不同中医证型的生物学特征差异，运用中医药理论，通过辨证施治的方法，结合扶正固本和活血化瘀之法，可以有效提高Peg-IFNα-2a抗病毒治疗的效果，预防或者延缓肝硬化、肝癌的发生与进一步发展，充分发挥中医药辨治的优势。
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