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中药抗抑郁作用机制研究进展  PDF

  • 熊庭旺 1
  • 张珏 1
  • 匡晓燕 2
  • 石京山 2
1. 遵义医药高等专科学校(贵州 遵义 563006); 2. 遵义医科大学(贵州 遵义 563099)

最近更新:2024-04-12

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摘要

抑郁症的发病机制十分复杂,包括神经递质紊乱、HPA轴亢进、Glu/GABA神经系统失衡及神经可塑性损伤等。文中对近5年来单味中药、中药复方及中成药抗抑郁作用机制进行了综述,旨在为单味中药、中药复方及中成药抗抑郁深入研究与应用提供参考。

抑郁症是一种危害人类身心健康的常见精神情感障碍疾病,主要表现为心境低落、思维迟缓、悲观绝望等。其发病率逐年上升,已成为一种严重的公共社会问[

1]。抑郁症的发生与遗传、心理、社会环境等诸多因素相关,其发病机制至今仍未完全阐明,被广泛认可的有单胺类神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)亢进、γ-氨基丁酸(GABA)/谷氨酸(Glu)失衡、神经可塑性损伤以及免疫炎症[1-2]

目前,临床上常用的抗抑郁化学药物有氟西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰等,其治疗仍存在起效相对较慢、治愈率不高、停药易复发等局[

3]。而我国中医药文化博大精深,中药资源丰富,具有多成分、多靶点协同作用等特点。近年来,中医药防治抑郁研究及推广应用越发普遍。本文通过文献检索,梳理了近5年中药抗抑郁的基础药理研究情况,旨在为中药抗抑郁的进一步研究与开发应用提供一定的参考。

1 抑郁症发病机制

1.1 单胺神经递质失衡假说

单胺类神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)及去甲肾上腺素(NA)等。中枢5-HT过低易表现为焦虑、情绪低落;DA过低则易表现为快感缺失;NA过低则易出现注意力下降[

4]。单胺能系统是抑郁症病理生理学和治疗的重要靶点。临床上常用的单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂、5-HT及NA再摄取抑制剂、5-HT受体拮抗剂,如氟西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰等一线抗抑郁药物,均可通过调节5-HT、DA等单胺类神经递质含量、相关受体及转运体表达,进而对抑郁症具有积极的改善作[2]。因此,单胺类神经递质水平变化的监测是中医药抗抑郁研究中的一项重要指标。

1.2 HPA轴亢进假说

HPA轴过度激活是抑郁症的一项重要发病机[

5]。长期或突发的应激事件刺激下丘脑室旁核快速合成分泌促肾上皮质激素释放激素(CRH),进而作用于垂体门脉,促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌,ACTH进一步刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素,最终CRH、皮质酮(CORT)、ACTH等水平升高,糖皮质激素受体(GR)表达降低,HPA轴负反馈调节异常,进而导致机体神经内分泌功能紊[6]。外周CRH、CORT、ACTH含量的检测是药物基于HPA轴途径抗抑郁机制研究的重要指标。

1.3 Glu/GABA神经系统失衡

GABA是中枢神经系统中最重要的抑制性氨基酸类神经递质,与Glu共同维持中枢兴奋与抑制平衡。GABA以Glu为底物,在谷氨酸脱羧酶(GAD)的作用下合成,经中间神经元释放,激动其受体,参与神经元迁移、分化及神经环路形[

7]。抑郁患者前额叶皮层GABA能中间神经元丢失,GABA/Glu比率严重失衡,GABA转运速率降低,受体下调等,呈现出GABA能功能低下的状态,同时应激刺激能明显增加Glu水平,从而过度激活N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体,使得细胞内Ca2+超载,最终导致神经元死[8]。如快速抗抑郁药氯胺酮即通过作用于Glu受体发挥其抗抑郁作用,同时新近研究表明GABA能神经元可能成为抗抑郁的新靶[9]

1.4 神经可塑性假说

脑源性神经营养因子(BDNF)的减少是神经可塑性受损的基础。BDNF广泛分布于大脑皮层、海马,与其特异性受体酪氨酸激酶受体B(TrkB)结合,激活下游MAPK/PI3K/Akt通路,进而在调节神经元生长发育,维持神经可塑性方面起着重要作[

2,10]。大鼠经慢性不可预见温和应激(CUMS)刺激造模后前额叶皮质BDNF降低,突触相关蛋白突触素(SYN)、生长相关蛋白43(GAP43)表达减少,突触数目减少且结构异常。因此,神经可塑性受损也是抑郁症发病的重要机[11]

1.5 神经炎症假说

神经炎症也是导致抑郁症的一个重要诱[

12]。研究表明抑郁患者体内致炎细胞因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等分泌增加,抗炎细胞因子白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)等减[13]。当受到应激刺激时,NF-κB信号通路被激活,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体形成,半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)、IL-1β和白介素-18(IL-18)成熟体形成,最终炎症发[14]。单味中药、中药复方及中成药通过神经炎症途径抗抑郁的研究屡见不鲜。

2 具有抗抑郁作用的中药

2.1 单味中药

近年来,单味中药或其提取物抗抑郁作用机制研究更加深入、全面,从一般指标的观察逐渐到基因、蛋白水平,同一药物或提取物多通路、多维度研究也越发普遍。近5年来抗抑郁中药的作用机[

6-7,10,15-32]研究情况见表1

表1  具有抗抑郁作用的单味中药
中药药材性味活性成分造模方法作用机制
钩藤 味甘,性凉 提取物 CUMS ↑5-TH、5-HIAA,DA、DOPAC、HVA,↓血浆CORT、CRH、ACTH水平,海马BDNF蛋白表达,↓Htr1a、Creb3l2、Bdnf、Prkab、Slc38a2、Faxc mRNA表[15]
鸡血藤 味苦、甘,性温 总黄酮 CUMS ↑血清5-HT、DA、NE水平,↓MAO、IL-6、TNF-α水平,↓海马 TNF-α、NF-κB mRNA表达,↑CREB、BDNF蛋白表[16]
金银花 味甘,性寒 木樨草苷 CUMS ↑海马5-HT、NE、DA含量,↑BDNF mRNA和蛋白表[17]
黄精 味甘,性平 黄精多糖 LPS+CUMS ↑海马5-HT水平,↓血清CORT水平,↓海马 Glu N2A、Glu N2B表达,↑Glu A1、Glu A2蛋白表[18]
淫羊藿 味辛、甘,性温 淫羊藿苷 CUMS ↑海马和纹状体NE、5-HT、DA含量,↓血清IL-6、TNF-α含量,↓下丘脑CRF、ACTH、CORT含量,↑脑内GR、EAAT2蛋白表[19]
地黄 味甘、苦,性寒 水提物、毛蕊花糖苷 CUMS ↑海马5-HT、5-HIAA、5-HT/5-HIAA水平,↑TPH2蛋白表达,↓SERT、MAO-A蛋白表达;↑血清5-HT、GABA及DA含量,↓IL-1β、TNF-α、IL-6含量;↑伏隔核Gad1、VGAT mRNA表达,↓BDNF mRNA表[20-21]
皂角刺 味辛,性温 水提物 CORT诱导 ↓血清CORT含量,↑血清5-HT、DA含量,↑海马p-CREB /CREB比值及cAMP、BDNF蛋白表[22]
茯苓 味甘、淡,性平 酸性多糖 卵巢摘除+CUMS、CUMS ↑海马BDNF、5-HT、5-HIAA、DA、NE水平,↓Glu水平与血清IL-1β、IL-18、TNF-α水平;↓ASC、caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA表达和NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、IL-18蛋白表达,↑pro-caspase-1、pro-IL-1β、pro-IL-18蛋白表达水[23-24]
栀子 味苦,性寒 总环烯醚萜 LPS诱导 ↓海马 Glu、ACh含量,↑GABA、5-HT、DA含[7]
羟异栀子苷 CUMS ↓血浆ACTH、CORT水平,↑脑内GR、CRH mRNA及蛋白表[6]
厚朴 味甘平,性温 厚朴酚 CUMS ↑海马MAP-2、GAP43、SYP mRNA 表达和MAP-2、p-ERK、p-MAP-2 蛋白表[25]
姜黄 味辛苦,性温 姜黄素 CUMS ↓血清CORT含量,↑海马 BDNF、PSD-95、SYN蛋白表[26]
山药 味甘,性温 薯蓣皂苷 CUMS ↑海马BDNF、5-HT水平,↓血清CORT水平;↑脑组织UCP2、Nrf2、SOD2及G6Pase蛋白表达,↓GLUT1蛋白表[27]
五味子 味酸、甘,性温 五味子乙素、五味子甲素 CUMS ↓海马CAT、SOD、ROS、PGE2含量,↑海马BDNF、TrkB、CREB,↓IL-1β、TNF-α、IL-10 mRNA和蛋白表[10,28]
仙茅 味辛,性热 仙茅苷 学习无助 ↓海马GFAP阳性表达,↑p-PKA、PSD95蛋白表[29]
葛根 味甘、辛,凉 葛根素 CUMS ↓海马CAT、SOD活性及ROS、PGE2含量,↓IL-1β、TNF-α及IL-10 mRNA表达,↓海马IL-1β、TNF-α及IL-10蛋白表[28]
丹参 味苦,性微寒 丹参多酚酸 CMS ↓前额叶IL-1β、TNF-α、CORT含量,↓Fkbp5 mRNA表达,↓海马IFN-γ、TNF-α、CORT含[30]
黄芪 味甘,性微温 黄芪多糖 CUMS ↓海马NFκB p65、p-NFκB p65、p-IκBα蛋白表达,↓TNF-α、IL-1β、IL-6含量,↓NF-κB p65 DNA结合活[31]
火麻仁 味甘,性平 火麻仁油、大麻二酚 CUMS ↓皮层TNF-α、iNos、IL-1β mRNA表达,↓皮层、海马IBA-1蛋白表[32]

注:  ↑为上升或增加;↓为降低或减少;CUMS为慢性不可预见温和应激;LPS为脂多糖;CMS为慢性温和应激

2.2 中药复方

中药复方提取物或主要活性成分抗抑郁研究情况与单味中药情况基本一致,均逐渐深入、系统。如六味地黄汤中的六味地黄苷糖,通过降低CUMS 小鼠血浆CORT、ACTH、CRH水平,增加海马5-HT、5-HIAA、NE、DA、DOPAC及HVA的含量,降低海马NR2B蛋白表达,增加GR、BDNF蛋白表达,从单胺神经递质、HPA轴及神经营养因子等多维度起到抗抑郁作[

33]。参附汤的有效成分通过增加海马和皮层BDNF、AKT、mTORC1、p62蛋白表达,增加pCREB/CREB、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,对卵巢摘除小鼠抑郁行为具有明显的改善作[34]。开心散通过降低前额叶皮层炎症因子TNF-α、IL-β、IL-6等mRNA表达,降低Pro-IL-β、IL-β、NLRP3、ASC和 Caspase-1 蛋白表达以及抑制前额叶氧化应激、促进自噬进而具有积极的抗炎抗抑郁作[14]。近5年来抗抑郁中药复方作用机[58-9,14,33-44]研究情况见表2

表2  具有抗抑郁作用的中药复方
中药复方功效/主治造模方法作用机制
开心散 安神补气利湿化浊 CUMS ↓皮层TNF-α、IL-β、IL-6等mRNA表达及Pro-IL-β、IL-β、NLRP3、ASC和 Caspase-1蛋白表[14]
参附汤 益气回阳救脱 卵巢摘除 ↑海马和皮层BDNF、AKT、mTORC1、p62蛋白表达,↑pCREB/CREB、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比[34]
参芪解郁方 补气解郁 产后抑郁 ↑前额叶皮层和海马5-HT、NE、DA、DOPAC含量及5-HT1AR、α2AR蛋白表达,↓前额叶DA D2蛋白表[35]
百合疏肝安神汤 疏肝理气宁心安神 CRS+CORT ↓血浆CORT、ACTH、CRH含量;↑海马5-HT、NE及DA含量;↑海马-杏仁核BDNFNGFNT-3蛋白表[36]
疏肝和胃汤 疏肝理气散寒 CUMS ↑下丘脑DA、NE、5-HT、5-HIAA、GABA含量,↓Glu含[37]
小柴胡汤加味 疏肝解郁清热除烦宁心安神 CRS ↓海马Glu含量,↑EAAT1、EAAT2、EAAT3、VGLUT1蛋白表达,↓VGLUT2蛋白表[38]
酸枣仁加味汤 养心安神消痰化瘀 CRS ↓海马NMDAR1NMDAR2ANMDAR2BmGluR1和CaMKⅡβ蛋白表达,↑GluR1CaMKⅡα 蛋白表[9]
逍遥散 疏肝解郁,养血健脾 CUMS、LPS诱导 ↓血清CORT含量,↓海马Glu含量,↑海马MAP2、NR2B、PI3K蛋白表达和P-AKT/AKT比值;↓血清IL-1β 含量,↓海马 NLRP3、IBA-1荧光密度值,↓海马Nlrp3、IL-1β mRNA表达,↓NLRP3、Caspase-1、Cleaved-Caspase-1、Pro-IL-1β、IL-1β、N-GSDMD、GSDMD及IBA-1蛋白表[8,39]
四逆散 疏肝理脾透邪解郁 CUMS ↓血浆CRH、ACTH、CORT含量;↑海马GR、BDNF、5-HT、Bcl-2含量,↓IL-1β、IL-18、Bax、Iba1及CD68含量;↓海马NLRP3、ASC、Caspase-1、MR,↑TrKB、5-HT1AR蛋白表[5,40]
越鞠甘麦大枣汤 行气解郁柔肝缓急养心安神 悬尾、强迫游泳 ↑海马GluR1、NR2B蛋白表达,↓NR2A蛋白表[41]
化浊解毒疏肝方 化浊解毒,清肝降火 CUMS ↑海马BDNF、TrkB、Rac1、p-cofilin mRNA和蛋白表[42]
栀子厚朴汤 清热除烦,行气除胀 CUMS ↓血清CORT含量,↑海马BDNF阳性表达,↑海马DCX和BrdU/NeuN阳性细胞[43]
栀子豉汤 清热除烦,宣发郁热 CUMS ↓海马NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18、Cleaved GSDMD蛋白表达,↓脑组织IBA-1蛋白表达,↑海马Synapsin-1、PSD95蛋白表[44]
六味地黄汤 滋阴补肾 CUMS ↓血浆CORT、ACTH、CRH水平,↑海马5-HT、5-HIAA、NE、DA、DOPAC及HVA含量,↓海马NR2B蛋白表达,↑GR、BDNF蛋白表[33]

注:  ↑为上升或增加;↓为降低或减少;CUMS为慢性不可预见温和应激;CRS为慢性束缚应激;LPS为脂多糖

2.3 中成药

柴胡舒肝丸、逍遥丸、乌灵胶囊、疏肝解郁胶囊及巴戟天寡糖胶囊等中成药用于抑郁症防治在临床上越来越普[

45]。如乌灵胶囊联合文拉法辛缓释片,能够改善老年抑郁患者汉密尔顿抑郁量表评分和匹兹堡睡眠质量指数评分,降低血清炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1水平,提高GDNF水平,降低S100β和NSE水平,同时还能减轻文拉法辛的不良反[46],因此与化学药物联合使用效果显著。越鞠丸通过增强 PKA、CERB 、BDNF及TrkB表达,调节海马炎性因子相关水平和蛋白表达,对小鼠抑郁行为具有明显的改善作[45]。近5年来抗抑郁中成药作用机[1,11,13,45-53]研究情况见表3

表3  具有抗抑郁作用的中成药
中成药功效造模方法作用机制
越鞠丸 解诸郁 CUMS ↑海马PKA、CERB 、BDNF及TrkB表[45]
乌灵胶囊 补肾健脑,养心安神 老年抑郁患者 ↓血清TNF-α、IL-6和IL-1水平,↑GDNF水平,↓S100β和NSE水[46]
强志胶囊 益心血,活肾水 CMS ↓血清CRH含量,↓前额叶皮层DA、NE、5-HT含量;↑下丘脑NE含量,↓DA含量;↓海马DA含[47]
舒肝解郁胶囊 疏肝解郁健脾安神 CUMS ↓血清CRH、CORT含量,↑血清5-HT含量,↑海马BDNF mRNA表[48]
复方柴金解郁片 疏肝健脾 CUMS+睡眠剥夺、CRS ↓血中IL-8、IL-18、CRH、ACTH、CORT、CRH含量,↑IL-10含量;↓脑内CRH、ACTH、CORT含量,↑NE、5-HT及DA含量及CaMK Ⅱ、CREB mRNA和蛋白表[49-50]
蒲郁胶囊 清心化痰疏肝解郁 CUS ↓血清CORT、ACTH含量,↑海马GR蛋白表达;↑海马pCREB、BDNF蛋白表[51]
还少丹 温肾补脾养血益精 CUMS ↓垂体ACTH和肾上腺CORT mRNA表达;↑脑组织5-HT、NE、DA含[52]
天王补心丸 滋阴养血补心安神 CUS ↓血浆CORT、ACTH含量和肾上腺指数,↑海马p-GSK3β、BDNF 蛋白表[1]
柴金解郁安神片 疏肝健脾解郁安神 CUMS ↑海马AKT、PSD95、SYN、BDNF蛋白表达,↑p-CREB/CREB比[11]
参味宁郁片 补气滋阴 CRS ↓血清IL-1β含量,↑IL-10含量;↓海马TLR4、MyD88蛋白表[13]
交泰丸 交通心肾清心安神 CUMS ↓血清和海马IL-1β、IL-6及TNF-α含量;↑血清和海马IL-4、IL-10含[53]

注:  ↑为上升或增加;↓为降低或减少;CUMS为慢性不可预见温和应激;CMS为慢性温和应激;CRS为慢性束缚应激;CUS为慢性不可预知应激

3 总结与展望

通过近5年文献挖掘发现:①具有抗抑郁活性的单味中药多集中在疏肝理气、滋阴清热及扶正补虚类,中药复方主要集中在疏肝解郁、补肾益气类;②动物造模方法以CUMS、CMS、CRS、LPS诱导等较为常见,而经典的利血平诱导模型近5年来报道较少,此外,细胞模型主要以CORT、Glu作为工具药;③阳性药以氟西汀作为首选,其次是帕罗西汀、文拉法辛、氯胺酮;④机制研究从既往单一的形态学观察、常见生理指标检测,逐渐深入到基因、蛋白水平,且更加系统全面。同时,近年来中药、中药复方及中成药抗抑郁研究也存在部分相对不足:①机制研究尽管已纵横深入,但仅止步于活性筛查,浅尝辄止的短平快研究仍不少;②同一抑郁模型的复制方式一致性不高,如CUMS、CRS造模时间均存在28、35、42 d不等的情况;③阳性药的作用机制与受试药研究的作用机制吻合度不高,普遍均首选氟西汀;④关于中药、中药复方及中成药的抗抑郁机制研究多,临床研究少,同时可供临床上选择使用的中成药不多。

中医中药防治抑郁症用药经验丰富,其不良反应相对较少。因此,立足单味中药、中药复方、中成药进一步深入发掘、推广具有良好抗抑郁活性的药物或成分,并加大药物配伍、药效、理化性质、剂型及临床应用等方面的研发力度,充分发挥中医药防治抑郁症的优势,无疑能够给患者带来福音。

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