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基于网络药理学与分子对接技术的“陈皮-山楂”药对治疗高脂血症的作用机制研究※  PDF

  • 王明新 1
  • 林慧敏 2
  • 罗瑞涵 1
  • 吴水生 1
  • 廖华军 1 ✉
1. 福建中医药大学（福建 福州 350122）； 2. 福建中医药大学附属第三人民医院（福建 福州 350122）

最近更新：2023-06-30

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摘要

目的

基于网络药理学和分子对接技术探讨“陈皮-山楂”（CP-SZ）药对治疗高脂血症（HLP）的作用机制。

方法

通过使用TCMSP、ETCM和BATMAN-TCM数据库筛选陈皮、山楂的活性成分和作用靶点；通过Genecards、Disgenet和OMIM数据库获取HLP潜在作用靶点；通过Venny网站获取“陈皮-山楂”药对与疾病的交集靶点；使用Cytoscape软件构建活性成分-疾病-交集靶点网络图；使用String数据库和Cytoscape软件构建交集靶点蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络；利用Metascape数据库对交集靶点进行基因本体（GO）生物功能分析及京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；最后利用AutoDock Vina软件对主要活性成分和关键靶点进行分子对接。

结果

得到“陈皮-山楂”药对潜在活性成分71个、潜在作用靶点88个，其中核心靶点12个，GO生物过程（BP）作用于激素反应、细胞对激素刺激的反应等602个条目，GO细胞组分（CC）富集作用于转录调节复合物、囊泡腔等23个条目，GO分子功能（MF）富集作用于核受体活性、配体激活转录因子活性等47个条目，KEGG通路分析共得到127条通路，与脂肪细胞因子信号通路、PPAR信号通路和AMPK信号通路等有关。分子对接结果证实主要活性成分槲皮素、柚皮素与关键靶点PPARA、TP53结合能力良好。

结论

“陈皮-山楂”药对可通过多成分、多靶点、多途径发挥对高脂血症的治疗作用。

高脂血症（Hyperlipidemia，HLP），通常表现为血浆或血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降[1]。中医认为高脂血症多与“痰”“瘀”“湿”有关，多归属于“痰饮”“肥胖”“血瘀”等范畴，其病理状态多以“膏”“脂”“浊”等概括[2]。病理基础总属本虚标实，本虚与肝、脾、肾三脏俱虚相关，标实是指痰、湿、浊、瘀[3]。因此治疗上常采用健脾化痰、祛浊散瘀之法。“陈皮-山楂”药对为常用的降血脂药对，可以健脾化痰祛浊。陈皮理气健脾，燥湿化痰，山楂行气散瘀，化浊降脂，二者相须为用，共奏健脾化痰，祛浊散瘀之功。现代临床和药理学研究已经证实陈皮[4]、山楂[5]中的化学成分能够改善脂质代谢，起到降血脂的作用，但治疗HLP的作用机制研究尚未深入。网络药理学可以系统地研究药物-疾病-靶点-通路之间的关系，因此，本研究采用网络药理学方法探讨陈皮-山楂药对治疗HLP的作用机制，并通过分子对接技术对相关结果进行验证，为治疗后续治疗和研究HLP提供一定帮助。

1 资料与方法

1.1　陈皮、山楂活性成分及作用靶点的筛选

使用TCMSP数据库（https: //tcmspw.com/tcmsp.php），以口服生物利用度（OB）≥20%，类药性（DL）≥0.1作为阈值，对陈皮、山楂活性成分进行筛选，在TCMSP数据库的“related targets”栏找出活性成分对应的靶蛋白，通过UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）查询靶点对应的基因名称。并检索ETCM（http://www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/）数据库，筛选分值大于中位数的成分以及使用BATMAN-TCM（http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/）数据库，筛选分值大于80的成分对其活性成分进行补充，合并三种数据库的基因。

1.2　高脂血症疾病靶点的获取

在Genecards数据库（https://www.genecards.org/）、Disgenet数据库（https://www.disgenet.org/）和OMIM数据库（https://omim.org/）中以“Hyperlipidemia”为关键词检索高脂血症的相关靶点。为提高准确度，在Genecards中根据“Relevance score”值，筛选大于中位数的靶点，合并三种数据库的靶点，删除重复值，最终得到高血脂疾病作用靶点。

1.3　成分与靶点韦恩图的构建

利用Venny2.1.0在线绘图工具绘制韦恩图，获取药物与疾病交集靶点，得到“陈皮-山楂”治疗高血脂的潜在靶点。

1.4　“陈皮、山楂药对-成分-交集靶点”网络的构建

将上述获取的药物成分与交集靶点导入Cytoscape3.7.1中建立中药-活性成分-交集靶点网络图。

1.5　交集靶点蛋白-蛋白相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络的构建

将取得的交集靶标导入String数据库（https://cn.string-db.org/），物种设为“Homo Sapiens”，最低相互作用阈值选择“highest confidence（.900）”，隐藏网络中游离的节点，下载tsv文件，将文件导入Cytoscape3.7.1中构建蛋白相互作用（PPI）网络。

1.6　GO和KEGG通路富集分析

将药物与疾病的交集靶点导入Metascape基因富集分析工具（https://metascape.org/），设置物种为“H.sapiens”，其他参数保持默认设置，对交集靶点分别进行基因本体（Gene Ontology，GO）的生物学过程（Biological Process，BP）、细胞组分（Cellular Component，CC）、分子功能（Molecular Functions，MF）的分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。

1.7　成分-靶点-信号通路网络构建

将药物活性成分、交集靶点和信号通路导入Cytoscape3.7.1中，构建成分-靶点-信号通路网络图。

1.8　分子对接验证

选取“1.4”项下的5个主要活性成分与“1.5”项下排名前5的关键靶点进行分子对接验证。利用AutoDockTools软件对活性成分进行加氢等处理；使用AutoDock Vina软件进行分子对接来获取二者的最低结合能，并利用PyMoL软件对分子对接结果进行可视化展示。

2 结果

2.1　“陈皮-山楂”的活性成分及作用靶点

通过三种数据库检索共得到陈皮活性成分36个，山楂活性成分36个。通过化合物信息数据库获取作用靶标，经UniProt数据库标准化后，最终得到陈皮55个活性成分作用靶点，山楂292个活性成分作用靶点。“陈皮-山楂”药对共71个活性成分，88个活性成分潜在作用靶点。

2.2　高脂血症疾病相关靶点信息

通过三种疾病数据库检索HPL疾病靶点，合并删除重复值，最终共获取HLP作用靶点1056个。

2.3　“陈皮-山楂”活性成分与疾病靶点维恩图

通过Venny 2.1.0在线绘图工具，最终得到成分与疾病交集靶点共88个，见图1。

图1  陈皮-山楂活性成分与疾病交集靶点维恩图

左侧圈为陈皮-山楂共同活性成分作用靶点数量，右侧圈为HLP作用靶点数量，中间交集处为交集靶点数量

2.4　“陈皮-山楂”的“成分-疾病-交集靶点”网络

使用Cytoscape 3.7.1软件构建“陈皮-山楂”的“成分-疾病-交集靶点”网络，见图2。该图包含159个节点（71个活性成分和88个交集靶点），274条边。Degree值排名前20的成分见表1。

图2  成分-疾病-交集靶点网络图

图中外圈紫色三角为山楂活性成分，内圈粉色三角为陈皮活性成分，中间绿色菱形为交集靶点

表1  陈皮-山楂主要活性成分相关信息
MedicineCompoundAverage ShortestPath LengthBetweennessCentralityCloseness CentralityDegree
陈皮 Naringenin（柚皮素） 2.65957447 0.37310318 0.37600000 23
山楂 Linoleic Acid（亚油酸） 3.15602837 0.23848168 0.31685393 21
陈皮 Nobiletin（川皮苷） 2.91489362 0.11844473 0.34306569 14
山楂 Quercetin（槲皮素） 3.02836879 0.08202619 0.33021077 12
山楂 Methylheptenone（甲基庚烯酮） 3.43971631 0.10223312 0.29072165 10
陈皮 Tangeretin（橘皮素） 3.08510638 0.08539722 0.32413793 8
山楂 Eburical（齿孔醛） 2.94326241 0.07088254 0.33975904 8
山楂 （-）-Epicatechin（表儿茶素） 3.46808511 0.02050152 0.28834356 7
陈皮 Hepta-3（3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黄酮） 3.02836879 0.02138338 0.33021077 6
陈皮 Lauric Acid（月桂酸） 3.36879433 0.06174753 0.29684211 6
山楂 Ergosterol（麦角甾醇） 3.04255319 0.04165902 0.32867133 6
陈皮

5,7-dihydroxy-2-（3-hydroxy-4-methoxyphenyl）chroman-4-one

（橙皮素）

3.46808511 0.00876946 0.28834356 5
陈皮 DIBP（邻苯二甲酸二异丁酯） 3.78014184 0.03085261 0.26454034 5
陈皮 Hesperidin（橙皮苷） 3.62411348 0.03421568 0.27592955 5
陈皮 Beta-Myrcene（月桂烯） 4.20567376 0.00216075 0.23777403 4
陈皮 Perillaldehyde（紫苏醛） 3.42553191 0.05005381 0.29192547 4
陈皮 Limonene（柠檬烯） 4.20567376 0.00216075 0.23777403 4
陈皮 Caryophyllene（石竹烯） 4.20567376 0.00216075 0.23777403 4
陈皮 Alpha-Pinene[（±）-2-蒎烯）] 4.20567376 0.00216075 0.23777403 4
陈皮 Gamma-Terpinene（γ-松油烯） 4.20567376 0.00216075 0.23777403 4

2.5　交集靶点PPI网络分析

在String中导入交集靶点基因，物种设置为“Homo Sapiens”，最低阈值≧0.900，排除与其他蛋白无相互作用的孤立蛋白（2个），将从String数据库得到的数据导入Cytoscape 3.7.1软件中，建立可视化PPI网络，构建一个79个节点286条边的PPI网络图，其中，节点的大小和颜色深浅变化与度值（Degree）呈正相关，见图3。基于Cytoscape中的CytoHubba插件，借助度值（Degree）、EPC、特征向量中心性（EcCentricity）、紧密中心性（Closeness）、中介中心性（Betweenness）排序，排名前30的靶点为关键靶点，见表2。运用Cytoscape的MCODE算法对交集靶点进行分解及模块聚类：默认原始设定参数，对符合MCODE score >3；the number of nodes >5的模块进行可视化展示，最终识别得2个具有丰富生物过程的核心富集模块，见图4。

图3  交集靶点PPI网络图

表2  陈皮-山楂治疗HLP关键靶点相关信息（改成中文；无用数据删除；小数点位数一致）
Protein nameDegreeEPCEcCentricityClosenessBetweenness
AKT1 26 17.739 0.31646 48.5 1124.11746
RXRA 21 16.858 0.23734 44.16667 308.6323
NCOA1 21 16.637 0.18987 41.43333 198.71931
TP53 19 16.716 0.23734 43.83333 379.55181
PPARA 19 16.648 0.23734 43.41667 472.63736
NCOA2 18 16.297 0.18987 39.93333 116.54937
HSP90AA1 17 15.657 0.23734 42.5 351.07983
TNF 17 15.712 0.23734 43.08333 369.72758
ESR1 16 15.166 0.23734 41.91667 257.33722
INS 16 15.402 0.23734 42.41667 377.19589
PPARG 16 16.252 0.23734 42.5 250.59434
NR3C1 16 15.699 0.23734 42.08333 179.54841
SREBF1 15 14.409 0.23734 40.83333 245.31159
MAPK1 14 15.395 0.23734 41.25 297.9127
PTGS2 13 11.966 0.23734 39 457.57823
PIK3CA 13 12.537 0.23734 38.83333 189.15269
APOB 13 11.524 0.18987 38.31667 262.6285
PRKACA 12 12.400 0.23734 38.16667 547.11396
AR 12 12.538 0.23734 38.5 126.421
RXRG 11 12.817 0.23734 37.83333 53.64969
ADIPOQ 11 13.674 0.18987 37.98333 48.73605
TLR4 10 11.264 0.23734 37.41667 96.46271
HMGCR 9 10.958 0.18987 35.26667 75.90774
MMP9 9 9.461 0.23734 35.66667 115.81856
ESR2 9 12.016 0.23734 37.16667 55.99061
CAT 9 9.544 0.23734 36.83333 407.94433
RARG 8 11.258 0.23734 36.41667 35.78216
VDR 7 10.931 0.18987 34.48333 9.68526
NOS2 7 10.762 0.23734 37.25 33.12429
FASN 7 9.300 0.18987 34.4 149.56719

图4  陈皮-山楂核心富集模块

2.6　GO和KEGG通路富集分析

GO生物功能分析涉及BP、CC、MF，将各自基因数排名前10的绘制成柱状图，见图5。由图5可知：GO生物过程（BP）富集分析共得到602条，主要涉及激素反应（response to hormone）、细胞对激素刺激的反应（cellular response to hormone stimulus）、细胞内受体信号通路（intracellular receptor signaling pathway）、细胞对脂质的反应（cellular response to lipid）等；细胞组分（CC）共得到23条，主要涉及转录调节复合物（transcription regulator complex）、RNA聚合酶II转录调节复合物（RNA polymerase II transcription regulator complex）、囊泡腔（vesicle lumen）、细胞质核周区（perinuclear region of cytoplasm）等；分子功能（MF）共得到47条，主要涉及核受体活性（nuclear receptor activity）、配体激活转录因子活性（ligand-activated transcription factor activity）、转录因子结合（transcription factor binding）、RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合（RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding）等。KEGG通路富集分析共获得127条，将前20条信号通路绘制条形图，见图6。主要涉及脂肪细胞因子信号通路（Adipocytokine signaling pathway）、催乳素信号通路（Prolactin signaling pathway）、甲状腺激素信号通路（Thyroid hormone signaling pathway）、雌激素信号通路（Estrogen signaling pathway）、VEGF信号通路（VEGF signaling pathway）、PPAR信号通路（PPAR signaling pathway）、AMPK信号通路（AMPK signaling pathway）等。

图5  交集靶点GO生物功能分析图

图6  交集靶点KEGG富集分析图

2.7　活性成分-靶点-信号通路网络图

利用Cytoscape 3.7.1软件构建陈皮-山楂活性成分-靶点-信号通路网络图，见图7。该图包含181个节点（71个活性成分和88个交集靶点），467条边。图中紫色节点代表山楂活性成分，红色节点代表陈皮活性成分，绿色节点代表信号通路，中间黄色节点代表交集靶点。从图中可以看出陈皮-山楂通过多成分-多靶点-多途径的方式对高脂血症起到治疗作用。

图7  活性成分-靶点-信号通路网络图

2.7　分子对接验证

利用Autodock Vina对排名靠前的活性成分与靶点进行分子对接。通常，结合能≤-5.0 kcal/mol说明活性成分与作用靶点之间有较好的结合活性，见表3。利用Pymol软件进行可视化对接结果，部分结果见图8。

表3  主要活性成分与关键靶点的分子对接结果
主要活性成分关键靶标结合能（kcal/mol）

柚皮素

AKT1 -5.9
RXRA -8.6
NCOA1 -9.6
TP53 -9.9
PPARA -10.8

川皮苷

AKT1 -5.5
RXRA -8.3
NCOA1 -9.1
TP53 -9.7
PPARA -11.0

槲皮素

AKT1 -6.2
RXRA -9.4
NCOA1 -10.4
TP53 -9.6
PPARA -11.6

甲基庚烯酮

AKT1 -2.9
RXRA -4.1
NCOA1 -5.2
TP53 -5.7
PPARA -5.8

橘皮素

AKT1 -5.6
RXRA -8.3
NCOA1 -9.1
TP53 -9.4
PPARA -10.4

  

  

图8  活性成分与关键靶点的分子对接

注：  上面左为槲皮素与PPARA，右为柚皮素与TP53；下面左为槲皮素与TP53，右为柚皮素与PPARA

3 讨论

随着人们生活水平的提高，高脂血症的发病率也越来越高，同时高脂血症也会引起一系列疾病的发生，如糖尿病[6]、动脉粥样硬化[7]、心肌梗死[8]以及冠心病[9]等。西医治疗高脂血症常用的药物是他汀类，如辛伐他汀、阿托伐他汀等，该类药物虽对高脂血症有一定疗效，但价格较高，不良反应较多[10-12]。而中药治疗高脂血症，效果显著且副作用小，在临床上越来越受到重视[13]。治疗高脂血症的中药颇多，通过查阅相关文献信息，发现陈皮和山楂在治疗高脂血症中的使用频率较高[14]，陈皮味苦、辛，性温，理气健脾、燥湿化痰；《日用本草》中记载：“能散能泻，能温能补，能消膈气，化痰涎……”。山楂味酸、甘，性微温，消食健脾、行气散瘀、化浊降脂；《本草纲目》载：“化饮食，消肉积，癥瘕，痰饮痞满吞酸，滞血胀痛”。二者均是药食同源药物，相配伍可以健脾消瘀降脂。

本研究基于网络药理学筛选出“陈皮-山楂”药对71个活性成分及88个潜在靶点；与HPL取得交集后共获得88个交集靶点，通过筛选最后获得20个主要活性成分，包括柚皮素、川皮苷、槲皮素、甲基庚烯酮与橘皮素等；柚皮素具有降血脂、抗炎、保肝的作用[15]，实验结果表明，柚皮素可以可显著降低HepG2细胞内脂质含量从而起到降脂作用[16]；柚皮素可通过调节脂肪细胞因子降低STAT3的磷酸化[17]；槲皮素能显著降低大鼠体重、TG、LDL、TNF-α和胰岛素，改善糖耐量[18]；橘皮素通过调节LXRα-ANGPTL3 - LPL途径发挥降脂作用[19]。30个核心靶点，包括AKT1、RXRA、NCOA1、TP53、PPARA、NCOA2、HSP90AA1、TNF、ESR1、INS等，“陈皮-山楂”药对活性成分可能通过作用于这些靶点治疗HPL。

GO分析中BP分析表明“陈皮-山楂”药对可能通过激素反应、细胞对激素刺激的反应、细胞内受体信号通路、细胞对脂质的反应、对类固醇激素的反应、小分子代谢过程的调节等作用于HPL；CC分析结果表明“陈皮-山楂”药对可能通过转录调节复合物、RNA聚合酶II转录调节复合物、囊泡腔、内质网腔、细胞质小泡腔、细胞质核周区和受体复合物等功能调控；MF分析结果表明“陈皮-山楂”药对可能通过核受体活性、配体激活转录因子活性、转录因子结合、RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合、核受体结合、染色质结合、蛋白激酶结合和酶结合等分子功能调控。有研究表明，莲子抗性淀粉低剂量组能够显著调控与甘油代谢和类固醇激素生物合成相关的基因[20]。微粒体三酰甘油转运蛋白可以将内质网外的甘油三酯、胆固醇酯和磷脂酰胆碱转运至内质网腔，参与含有载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白合成，其表达水平的高低通过影响脂类和脂蛋白的代谢导致高脂血症的形成[21]。肝细胞核因子4α（HNF4α）是一种核受体，可以调节并参与多种关键代谢途径的基因表达，其活性调节被认为是治疗高脂血症比较有前景的药物靶点途径[22]。

KEGG富集分析结果表明“陈皮-山楂”药对主要富集在脂肪细胞因子信号通路、催乳素信号通路、甲状腺激素信号通路、内分泌抗性、雌激素信号通路、VEGF信号通路、PPAR信号通路和AMPK信号通路等信号通路上。实验表明，青钱柳多糖通过调节脂肪细胞因子信号通路和AMPK信号通路可以降低高脂小鼠肝脏全基因组DNA甲基化水平，起到降脂作用[23]。阿托伐他汀酯可能通过调节PPAR信号通路从而调节高脂大鼠的血脂水平[24]。PPARγ是PPAR核受体家族的一员，可以调节葡萄糖稳态和脂质代谢[25]，还具有自噬作用[26]，激活其通路能够抑制炎症因子的分泌[27]；实验表明，泽泻三萜通过上调PPARγ蛋白表达从而抑制炎症反应[28]。甲状腺激素是由甲状腺产生和释放，已被证实可以调节血浆胆固醇的代谢[29]。

分子对接对“陈皮-山楂”药对治疗HPL排名靠前的5个活性成分与排名前5的核心靶点进行验证。结果表明，柚皮素、川皮苷、槲皮素、甲基庚烯酮和橘皮素与AKT1、RXRA、NCOA1、TP53和PPARA靶点具有良好的结合亲和力。表明“陈皮-山楂”药对可能通过柚皮素、川皮苷、槲皮素等活性成分作用于AKT1、RXRA、NCOA1等关键靶点起到治疗HPL的作用。

综上，本研究基于网络药理学对“陈皮-山楂”药对治疗HPL的有效成分、潜在靶点以及可能的通路进行挖掘，结果表明“陈皮-山楂”药对可能通过柚皮素、川皮苷和槲皮素等影响AKT1、RXRA、NCOA1等关键蛋白表达从而调节脂肪细胞因子信号通路、VEGF信号通路、PPAR信号通路和AMPK信号通路等来调节脂质代谢进而起到降低血脂的作用，分子对接结果显示部分有效成分与关键靶点具有良好的结合亲和力。反映了中药治疗HPL多成分、多靶点、多通路的治疗特点，未来可对关键成分及核心靶点进行体内外实验验证。

参考文献补充并核对卷号、期号、页码起止页

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