摘要
基于《黄帝内经》原文及数据挖掘方法，提炼东北部名老中医治疗寒性疾病的用药配伍规律，为寒性疾病的临床用药配伍提供经验与指导。
借助名医传承平台，收集东北部名老中医治疗寒性疾病的医案，采用统计软件集成的关联规则、聚类分析等方法，挖掘东北部名老中医治疗寒性疾病的临床用药配伍规律。
通过294份医案中证候、药物出现频次及药物的关联规则、聚类分析，挖掘出共36条组方规则，8个药物聚类组。
寒性疾病可分为实寒及虚寒，按照挖掘得到的药物聚类组随证加减配伍应用，对东北部地区人群及里热素盛者还应注意配伍苦寒清热药物以清里热。
寒性疾病指机体感受阴寒邪气，或素体阴盛阳虚，阴阳失衡，进而表现为具有肢冷、畏寒等“寒象”的一类疾病[1]。《黄帝内经》中广泛应用了“象思维”这一通过认知事物外在征象，进而寻找、提炼其内在联系、规律的方法论[2]，以“象”论述了疾病的病因、病机、治法。对于寒性疾病，《黄帝内经》同样通过“象思维”进行了总结，这为后世医家在寒性疾病的诊治方面提供了重要的理论基础，其思维要领又借由一代代名老中医得以传承。
寒性阴、清冷、凝滞、收敛。如《素问·阴阳应象大论》中云“阴胜则寒[3]53”，《素问·气交变大论》中则描述为“北方生寒，寒生水，其德凄沧，其化清谧，其政凝肃，其令寒，其变凛冽，其灾冰雪霜雹[3]570”，这是《黄帝内经》对“寒”的认识，并将具有寒之“象”的事物、现象归为一类。因此，在寒性疾病的临床症状方面，《黄帝内经》亦通过“寒”“冷”“凉”“凄”“凝”“洒洒”“清”等字词，描述了这一类具有“寒象”的疾病。如《素问·诊要经终论》“秋刺冬分，病不已，令人洒洒时寒[3]137”，描述了误用刺法伤肾导致的颤抖、畏寒；《素问·至真要大论》云“寒生春气，流水不冰，民病胃脘当心而痛，上支两胁，鬲咽不通，饮食不下，舌本强，食则呕，冷泄腹胀，溏泄瘕水闭，蛰虫不去，病本于脾[3]707”，描述了感受寒邪之会后出现胃脘部疼痛、纳差、泄泻、腹胀等症状；《素问·举痛论》言“脉寒则缩蜷，缩蜷则脉绌急，则外引小络，故卒然而痛[3]329”，描述了寒邪凝结气血而导致的疼痛、肢体蜷缩；而《素问·至真要大论》中谓“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒[3]707”，即疾病所致的液体排泄物澄澈、稀薄、清冷，如脓液稀淡、痰涎清稀、带下清冷、小便清长、大便稀薄、臭味不显等。这些寒性疾病的相关症状虽较为繁杂，但均与寒这一“象”的特点密切相关，可通过寒性疾病的病因、病机进行分类、提炼。
寒性疾病的病因在《黄帝内经》中可分为两大类：一者为感受寒邪伤于外，如《素问·六元正纪大论》言“寒气数举，则霿雾翳，病生皮腠，内舍于胁，下连少腹而作寒中，地将易也[3]628”；二者为寒冷饮食伤于内，如《素问·咳论》中云“其寒饮食入胃，从肺脉上至于肺则肺寒，肺寒则外内合邪因而客之，则为肺咳[3]324”。不论是何种病因导致的寒性疾病，其根本病机为阴气偏盛、阴阳失衡，如《素问·阴阳应象大论》言“阴盛则寒[3]53”，而根据机体阳气的盛衰又可分为以下两种情况。
一者为阴盛阳遏，因外感寒邪或内伤寒冷饮食，机体阳气郁遏而阴气偏盛，进而表现出具有“寒象”的各类临床症状。如《素问·刺志论》云：“气盛身寒，得之伤寒[3]426。”《灵枢·寒热》：“振寒洒洒，鼓颔，不得汗出，腹胀烦悗，取手太阴[4]1340。”此时机体感受阴寒邪气而阳气未虚，虽可因腠理闭塞出现发热，但必伴有恶寒、寒颤等“寒象”症状，正如《灵枢·岁露论》所言“寒则皮肤急，腠理闭[4]1442”。同时，寒遏阳气，气血运行不畅，亦可导致疼痛、胀满等症状，如《素问·举痛论》云“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛[3]329”，及《灵枢·水胀》所云“肤胀者，寒气客于皮肤之间……腹大，身尽肿，皮厚，按其腹窅而不起，腹色不变[4]1258”。
二者为阳虚寒生，先天禀赋较弱或后天过用，导致阳气虚弱，或感受寒邪日久损伤阳气，导致机体阳气偏衰，阴气偏盛，从而表现为寒性疾病。如《素问·痹论》云：“其寒者，阳气少，阴气多，与病相益，故寒也[3]364。”机体阳气不足，温煦功能减退，亦可出现畏寒、泄泻等“寒象”。如《素问·玉机真脏论》云：“脉细，皮寒，气少，泄利前后，饮食不入，此谓五虚[3]175。”
而针对寒性疾病的病机，《素问·至真要大论》中则提出了“治诸胜复，寒者热之……清者温之[3]731”和“热之而寒者，取之阳[3]756”的寒性疾病治疗总原则，提示对实寒者当用温热之药以祛除寒邪，而对虚寒者则当以补益阳气为主。
我国东北部地区气候寒冷，阴气汇聚，久居者易感受寒邪，发为寒性疾病。《素问·异法方宜论》称之为：“北方者，天地所闭藏之域也。其地高陵居，风寒冰冽，其民乐野处而乳食，脏寒生满病[3]115。”因此，东北部名老中医在寒性疾病的诊疗方面积累了丰富经验。从《黄帝内经》相关条文论述出发，对东北部名老中医这些中医药学术传承、发展先驱者的临床医案进行数据挖掘，从虚实两方面提纲挈领，可理论结合实际，总结、提炼其在治疗寒性疾病方面的临床经验和用药配伍规律。
检索名医传承平台（由北京中医药大学及中国科学院计算技术研究所研发）中吉林、黑龙江、辽宁、内蒙古等东北部地区，不同层次、不同学术流派擅治重大、难治疾病且坚持临床的136位现代名老中医（国医大师、全国名中医、第一至五届名中医传承人）的所有医案。
①国医大师、全国名中医、第一至五届名中医传承人的医案；②患者临床症状以“恶寒”“寒颤”“疼痛”“水肿”“腹胀”“嗳气”“分泌物、呕吐物、排泄物质清而稀，或无臭味”等《黄帝内经》中记载的寒性疾病表现为主；③治疗方式为口服中药汤剂；④首诊医案。
①医案资料记录不完整，包括主诉、证候、四诊信息、中医诊断、治法、方药信息不全者，与该医案名老中医室站联系补充缺失信息，无法补充者，予以排除；②医案资料主诉、四诊信息与证候等信息不一致者，与该医案名老中医室站联系讨论，讨论后与室站仍无法达成一致者，予以排除；③对医案实质内容重复者，仅纳入其中1篇医案，其余重复医案予以排除。
将纳入医案的信息进行标准化处理。处方中出现的药物名称依据《中华人民共和国药典》（2020版）[8]进行规范；中医证型依据《GB/T156657-1995中华人民共和国国家标准·中医病证分类与代码》及《GB/T16751.1-1997中医临床诊疗术语疾病部分》进行规范；部分相关标准中未涉及的中医证型，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》及导师意见进行补充。
借助Microsoft Excel 2019，SPSS Modeler 18.0及SPSS 20.0进行数据统计分析。
于名医传承平台上采集、录入的医案信息由各名老中医的室站传承人负责，建立的医案数据库由课题组总负责人在内的课题组成员进行监督及审核，以确保数据的准确性。
将纳入的所有医案按照证型分为实寒和虚寒两类，统计实寒和虚寒证型中各证型及处方中药物出现的频次，挖掘出寒性疾病的证型分布规律及应用的高频药物（n≥20），并在此基础上，进一步进行药物的关联规则分析以及聚类分析，挖掘东北部名老中医在治疗寒性疾病中的用药配伍特点。
运用SPSS Modeler 18.0，以Apriori算法进行关联规则分析，设定最小支持度为20%，最小置信度为90%。
运用SPSS 20.0，将频数分析中得出的高频数药物（n≥20）进行系统聚类分析，分组距离＞15为界，变量的距离测量采用Pearson相关系数。
纳入来自于李中宇，白长川，董克勤，黄永生，刘铁军，张静生，全炳烈（排名不分先后）共7位东北部名老中医的医案294例（纳入医案筛选流程见图1），其中实寒医案共113例，虚寒医案共181例，中医证型共18种，药物共211味，共计4147药次。
统计分析结果示，共纳入13种实寒中医证型，5种虚寒中医证型，其频次分布结果见表1。可见实寒相关证型中，频数最高的5个证型依次为：风寒袭表证（31次）、寒凝心脉证（18次）、寒邪犯胃证（14次）、风寒犯肺证（13次）、风寒痹阻证（11次）；虚寒相关证型中，频数最高的5个证型依次为：脾胃阳虚证（137次）、脾肾阳虚证（34次）、冲任虚寒证（5次）、阳虚外感证（3次）、阳虚血瘀证（2次）。
| 中医证型(实寒) | 频次（n） | 中医证型(虚寒) | 频次（n） |
|---|
|
风寒袭表证 |
31 |
脾胃阳虚证 |
137 |
|
寒凝心脉证 |
18 |
脾肾阳虚证 |
34 |
|
寒邪犯胃证 |
14 |
冲任虚寒证 |
5 |
|
风寒犯肺证 |
13 |
阳虚外感证 |
3 |
|
风寒痹阻证 |
11 |
阳虚血瘀证 |
2 |
|
寒湿内侵证 |
9 |
|
|
|
寒湿困脾证 |
5 |
|
|
|
寒凝血瘀证 |
5 |
|
|
|
风寒袭肺证 |
3 |
|
|
|
寒邪凝滞证 |
1 |
|
|
|
表寒里饮证 |
1 |
|
|
|
胞宫寒凝证 |
1 |
|
|
|
阳虚寒凝证 |
1 |
|
|
共纳入药物211味，药物频次分布结果见表2。实寒相关证型中出现频次最高的为甘草（64次）、桂枝（51次）、麻黄（48次）、陈皮（46次）、白术（39次）等药物；虚寒相关证型中出现频次最高的为甘草（146次）、黄芪（127次）、白术（108次）、陈皮（106次）、白芍（103次）等药物。
| 高频药物(实寒) | 频次（n） | 高频药物(虚寒) | 频次（n） |
|---|
|
甘草 |
64 |
甘草 |
146 |
|
桂枝 |
51 |
黄芪 |
127 |
|
麻黄 |
48 |
白术 |
108 |
|
陈皮 |
46 |
陈皮 |
106 |
|
白术 |
39 |
白芍 |
103 |
|
当归 |
34 |
党参 |
99 |
|
白芍 |
31 |
大枣 |
85 |
|
半夏 |
31 |
茯苓 |
82 |
|
苦杏仁 |
30 |
桂枝 |
79 |
|
黄芪 |
28 |
半夏 |
77 |
|
生姜 |
28 |
黄连 |
72 |
|
附子 |
27 |
柴胡 |
68 |
|
大黄 |
25 |
干姜 |
58 |
|
防风 |
25 |
生姜 |
56 |
|
茯苓 |
23 |
当归 |
51 |
|
厚朴 |
23 |
香附 |
44 |
|
干姜 |
22 |
大黄 |
44 |
|
细辛 |
22 |
防风 |
43 |
|
枳实 |
22 |
泽泻 |
39 |
|
大枣 |
21 |
吴茱萸 |
36 |
|
|
|
枳实 |
35 |
|
|
|
升麻 |
35 |
|
|
|
刺猬皮 |
34 |
|
|
|
高良姜 |
32 |
|
|
|
麦冬 |
31 |
|
|
|
神曲 |
29 |
|
|
|
莱菔子 |
29 |
|
|
|
山楂 |
27 |
|
|
|
羌活 |
27 |
|
|
|
独活 |
27 |
|
|
|
砂仁 |
25 |
|
|
|
木香 |
21 |
|
|
|
连翘 |
21 |
关联规则挖掘以Apriori算法依照设定的最小支持度及最小置信度，提取出寒性疾病处方有效的强关联规则36条，其中实寒关联规则17条，虚寒关联规则19条，结果见表3。按置信度降序排序，实寒处方中前5项关联规则为：苦杏仁，桂枝→麻黄；苦杏仁，桂枝→甘草；苦杏仁，麻黄，桂枝→甘草；苦杏仁，麻黄，甘草→桂枝；麻黄，桂枝→甘草；虚寒处方中前5项关联规则为：大枣→甘草；大枣，黄芪→甘草；党参，陈皮→白术；陈皮，黄芪→甘草；大枣→黄芪。
表3
寒性疾病处方关联规则分析 (
支持度≥20%，置信度≥90%
)
| 关联规则（实寒） | 支持度（%） | 置信度（%） | 关联规则(虚寒) | 支持度（%） | 置信度（%） |
|---|
|
苦杏仁，桂枝→麻黄 |
23.28 |
100.00 |
大枣→甘草 |
46.63 |
100.00 |
|
苦杏仁，桂枝→甘草 |
23.28 |
100.00 |
大枣，黄芪→甘草 |
44.94 |
100.00 |
|
苦杏仁，麻黄，桂枝→甘草 |
23.28 |
100.00 |
党参，陈皮→白术 |
41.57 |
98.65 |
|
苦杏仁，麻黄，甘草→桂枝 |
23.28 |
100.00 |
陈皮，黄芪→甘草 |
49.44 |
96.59 |
|
麻黄，桂枝→甘草 |
33.62 |
97.44 |
大枣→黄芪 |
46.63 |
96.39 |
|
苦杏仁，麻黄→桂枝 |
24.14 |
96.43 |
大枣，甘草→黄芪 |
46.63 |
96.39 |
|
苦杏仁，麻黄→甘草 |
24.14 |
96.43 |
党参，甘草→白术 |
44.94 |
95.00 |
|
苦杏仁，甘草→麻黄 |
24.14 |
96.43 |
桂枝→甘草 |
42.70 |
94.74 |
|
苦杏仁，甘草→桂枝 |
24.14 |
96.43 |
党参→白术 |
50.56 |
94.44 |
|
大黄→甘草 |
21.55 |
96.00 |
党参，黄芪→白术 |
40.45 |
94.44 |
|
苦杏仁→麻黄 |
25.86 |
93.33 |
白术，陈皮，甘草→党参 |
40.45 |
94.44 |
|
苦杏仁→甘草 |
25.86 |
93.33 |
白术，陈皮→党参 |
43.82 |
93.59 |
|
桂枝→甘草 |
43.97 |
92.16 |
党参，陈皮→甘草 |
41.57 |
93.24 |
|
桂枝，白芍→甘草 |
21.55 |
92.00 |
党参，白术，陈皮→甘草 |
41.01 |
93.15 |
|
白芍，甘草→桂枝 |
21.55 |
92.00 |
党参，黄芪→甘草 |
40.45 |
93.06 |
|
麻黄，甘草→桂枝 |
36.21 |
90.48 |
白芍，黄芪→甘草 |
46.07 |
92.68 |
|
苦杏仁→桂枝 |
25.86 |
90.00 |
白术，陈皮→甘草 |
43.82 |
92.31 |
|
|
|
|
陈皮→甘草 |
59.55 |
91.51 |
|
|
|
|
桂枝，甘草→黄芪 |
40.45 |
90.28 |
在频数分析结果基础上，将实寒及虚寒处方中的药物进行系统聚类分析（分组距离＞15为界），得出治疗寒性疾病的药物聚类组7组，其中实寒聚类组3组，虚寒聚类组4组，结果见表4、图2-3。4 讨论
| 聚类组(实寒) | 每组聚类包含的药物 | 聚类组(虚寒) | 每组聚类包含的药物 |
|---|
|
Cluster 1 |
麻黄，桂枝，白芍，苦杏仁，大黄，陈皮，半夏，甘草 |
Cluster 1 |
羌活，独活，泽泻，防风，黄连，茯苓，半夏 |
|
Cluster 2 |
白术，附子，当归，黄芪 |
Cluster 2 |
当归，升麻，白术，党参，柴胡，干姜，陈皮 |
|
Cluster 3 |
生姜，大枣 |
Cluster 3 |
神曲，山楂，连翘，莱菔子，大黄 |
|
|
|
Cluster 4 |
黄芪，桂枝，白芍，生姜，大枣 |
|
|
|
Cluster 5 |
吴茱萸，刺猬皮，香附，高良姜，砂仁 |
医案纳入结果显示，东北部名老中医对症状以“寒象”为主的寒性疾病进行辨证，其证型均与“寒”相关，故进一步将所纳入的医案依照证型分为“实寒”和“虚寒”两大类，进行频数分析、关联规则分析及聚类分析。
证型频数分析结果显示，“实寒”证型中以与肺相关的证型（风寒袭表证、风寒犯肺证、风寒袭肺证、表寒里饮证）出现频次最高，为49次，《黄帝内经》认为，肺主一身之表，外合皮毛，开窍于鼻，故寒邪外袭，易导致肺气不利、卫阳郁遏，如《素问·宣明五气》云：“五脏所恶……肺恶寒[3]219”，《灵枢·邪气脏腑病形》云：“形寒寒饮则伤肺[4]886”；其次为与心相关的证型（寒凝心脉证），为18次，是因心主血脉，寒邪易使气血凝滞，进而导致心脉痹阻不通，如《素问·调经论》云：“血气者喜温而恶寒，寒则泣不能流[3]483”。因此，实寒证型高频药物既有解表散寒的麻黄、桂枝等药物，又有当归、细辛等活血通脉的药物。
“虚寒”证型中则是与脾相关的证型（脾胃阳虚证、脾肾阳虚证）出现频次最高，为171次，脾主运化，脾阳虚则运化不利，出现腹胀、腹泻、肠鸣、腹痛伴大便稀、臭味不显等“寒象”症状，如《灵枢·师传》云：“胃中寒，则腹胀，肠中寒，则肠鸣飧泻[4]1103”，《灵枢·五邪》云：“阳气不足，阴气有余，则寒中肠鸣腹痛[4]1044”；其次则是与肾相关的证型（脾肾阳虚证），为34次，《素问·阴阳应象大论》云：“其在天为寒，在地为水，在体为骨，在脏为肾[3]53”，表明寒邪易损肾阳，是同气相求之理，《素问·至真要大论》同样论述了：“诸寒收引，皆属于肾[3]707”。
此外，频数分析还显示在寒性疾病处方高频药物之中，除了一派性味辛、温、平的药物，实寒证型中尚有一味苦寒泻热的大黄，虚寒证型中则有同样性味苦寒的黄连、连翘，是因东北部地区气候寒冷，其人阳气内蕴，在外感寒邪的同时往往兼有里热，甚至阳虚内寒、饮食滞积的同时胃肠仍可存在积热、食积仍可化热[5-6]，因此在运用辛温药物解表散寒的同时配伍了大黄内泻里热，运用甘温药物健脾升阳的同时配伍了黄连、连翘泻胃肠之热，配伍山楂、神曲等消食药以祛食积之热，这即《素问·五常政大论》：“西北之气，散而寒之，东南之气，收而温之[3]593”之意。
对实寒相关证型处方进行关联规则分析，结果示实寒处方中多存在麻黄、桂枝、白芍、苦杏仁、甘草的配伍组合，即经典的解表方剂麻黄汤、桂枝汤的组成成分，此外，还存在大黄与甘草的配伍组合，提示在应用大黄清泻里热的同时，还应配伍甘草顾护脾胃，以防伤正。实寒相关证型处方聚类分析则形成了3个聚类组：①麻黄，桂枝，白芍，苦杏仁，大黄，陈皮，半夏，甘草；②白术，附子，当归，黄芪；③生姜，大枣。其中组1为散寒解表药物和陈皮、半夏、大黄、甘草的组合，寒邪郁遏人体阳气，则水液运化不利，易生湿邪，而寒又与湿同为阴邪，易相兼为病，《素问·气交变大论》记载为：“岁水不及，湿乃大行……民病腹满身重，濡泄寒疡流水[3]570”，故此组药物聚类提示对于东北部人群的表寒实证，在散寒的同时亦应当注意是否兼夹湿邪及内热的轻重程度，并合理配伍用药。第二组为散寒止痛的附子配伍补气温脾的黄芪、白术和活血养血的当归，分别对应寒邪的易伤阳气和易凝滞气血特征，提示在治疗实寒证的同时亦应注意是否存在寒盛伤阳导致的阳虚、寒凝血脉导致的血瘀血虚，并合理配伍黄芪、白术或当归等药物。第三组则是解表散寒、调和营卫、温补脾胃的生姜、大枣，为经典的药对配伍，可在相应的实寒证候中随证选用。
对虚寒相关证型处方进行关联规则分析，结果示虚寒处方中，多存在黄芪、党参、白术、陈皮、大枣、甘草之间的组合，此外还有桂枝与黄芪、甘草的组合，提示虚寒证型除应用温补药物之外，亦要注重桂枝等温通药物的应用，使阳气得以通行，虚寒得以消减[7]。虚寒相关证型处方聚类分析则形成了5个聚类组：①羌活，独活，泽泻，防风，黄连，茯苓，半夏；②当归，升麻，白术，党参，柴胡，干姜，陈皮；③神曲，山楂，连翘，莱菔子，大黄；④黄芪，桂枝，白芍，生姜，大枣；⑤吴茱萸，刺猬皮，香附，高良姜，砂仁。其中组1为祛风散寒止痛的羌活、独活、防风配伍利水的泽泻、茯苓，祛湿的半夏，以及泻热的黄连，为痹症的常用药物组合，《素问·评热病论》云：“邪之所凑，其气必虚[3]287”，机体阳气虚衰，则寒更易挟风、湿邪气侵犯人体，提示对于虚寒相关证型若存在实邪，在补虚的同时亦要注意祛邪，而对于东北部地区人员，更要注意阴邪入侵之后化热的可能，并配伍苦寒药物以应对。组2则是经典方剂补中益气汤去黄芪、甘草加干姜的药物组合，《素问·阴阳应象大论》云：“清气在下，则生飧泄；浊气在上，则生䐜胀[3]53”，阳气不足，则机体推动、运化功能减退，易出现清气不升的腹胀、泄泻，此时当从脾胃论治，又因是虚寒诸证，故配伍了温中的干姜。组3为消食的神曲、山楂、莱菔子配伍清热导滞的大黄，可用于脾胃阳虚、运化不利的虚寒夹食证，表明虽为虚寒性疾病，同样可配伍大黄导食积而下，使邪有出路，防其化热。组4则为《金匮要略》中的经典方剂黄芪桂枝五物汤，黄芪甘温益气，配伍桂枝、芍药及生姜、大枣调营卫、和表里。组5则以散寒止痛的吴茱萸、高良姜，配伍疏肝行气、和胃止痛的香附，健脾助运的砂仁和化瘀止痛的刺猬皮，是兼顾了寒邪易凝滞气血的特性，以诸药化解寒所致的气郁血瘀。组1、组3祛风、寒、湿邪兼清里热，以攻邪为主；组2、组4益气、升阳、和营卫，为扶正为主。且如图3所示，虚寒药物聚类组中组1、组2以及组3、组4又可聚成一类，表明东北部名老中医在虚寒证疾病的治疗中注重攻补兼施，且虚寒证疾病同样可配伍黄连、大黄清泻里热。
寒性疾病是以“寒象”相关症状为主要表现的一类疾病，基于《黄帝内经》相关条文，从实寒及虚寒两方面出发，可得到寒性疾病的证型分布规律和东北部名老中医在治疗寒性疾病中的用药配伍规律：实寒与肺、心关系密切，虚寒与脾、肾关系密切，而经过关联规则分析及聚类分析得出的药物组合可应用于治疗对应的寒性疾病，且对于东北部地区人群或其他里热素盛者，即使是寒性疾病也可随证合理配伍苦寒清热药物以清里热，即“西北之气，散而寒之”。而“寒象”症状与疾病本质属性不符的“真寒假热证”及“真热假寒证”由于无相关医案可供纳入，尚无法总结东北部名老中医对其的用药配伍规律，有待进一步纳入医案后进行探究。
参考文献
1 赵令竹.《黄帝内经》寒性疾病理论研究[D].沈阳：辽宁中医药大学,2017. [百度学术]
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