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基于网络药理学与分子对接探讨中药干预肺泡蛋白沉积症的用药规律※  PDF

  • 王韧朋 1
  • 李平 2 ✉
1. 山东中医药大学第一临床医学院（山东 济南 2503552）； 2. 山东省泰安市中医医院 （山东 泰安 271000）

最近更新：2023-08-09

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引
目录contents

摘要

目的

阐述中药干预肺泡蛋白沉积症（PAP）的分子基础及用药规律。

方法

通过DisGeNET、OMIM等疾病数据库，检索PAP相关靶点，利用TCMSP等数据库收集可作用于PAP相关靶点的化合物及中药，构建靶点-化合物-中药等网络，分析干预PAP的核心化合物及关键中药。通过分子对接评价网络中靶点与化合物的结合度。

结果

共获得65个可以匹配到化合物的PAP相关靶点，所得核心靶点为PPARG、CSF2RA、TNF等。共检索到247种化合物，核心化合物包括槲皮素、山柰酚等。分子对接结果显示网络中靶点与化合物的结合较好。共获取干预PAP的中药447味，主要以辛寒、苦寒清热类中药为主，多归肝、肺经。关键中药有银杏叶、半枝莲等。

结论

本研究以网络药理学方法探索中药干预PAP的分子基础和用药规律，推测PAP的中医病机、治法，拓展了罕见病的中医病机、治法的探索思路。

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种以肺泡腔内异常沉积大量肺泡表面活性物质为特点的罕见疾病。其临床症状缺乏特异性，以呼吸困难、咳嗽、咳痰为主要表现[

1-2]。其发病率为3.7~8.7/百万[2]。PAP的主要病因是肺泡巨噬细胞功能受损导致的肺表面活性物质蓄积[3-4]。西医治疗方法包括全肺灌洗（whole-lung lavage，WLL）、吸入/皮下应用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）等[5-6]，但尚无统一标准，且多数治疗方法仅能改善症状，无法根治疾病，故PAP的治疗措施亟待更多的研究。

中药复方治疗该病安全性高，可达到治愈的目的[

7-12]。由于PAP的发病率低，既往研究较少，各中医医家对本病的认识各有侧重，中药干预PAP的用药规律尚待明确。本研究通过探索PAP相关靶点、化合物和中草药的复杂联系，从网络药理学角度阐述中药干预PAP的分子基础和用药规律，并通过分子对接技术加以验证，为后期中医药干预PAP的相关理论探讨及中西医结合治疗PAP的新药开发提供一定的理论依据。

1 资料及方法

1.1　PAP相关靶点的获取

借助DisGeNET（https://www.disgenet.org/home/）[

13]、GeneCards（https://www.genecards.org/）[14]、OMIM（https://www.omim.org/）[15]、MalaCards（https://www.malacards.org/）[16]疾病数据库，以“pulmonary alveolar proteinosis”为关键词进行检索，全面收集PAP相关靶点，同时根据文献[5-6]加以补充。登录UniProt蛋白数据库（https://www.uniprot.org）[17]规范各靶点的标准名称、匹配对应的蛋白质。

1.2　筛选相关化合物并构建靶点-化合物网络

运用TCMSP数据库（https://tcmsp-e.com/）[

18]及本草组鉴数据库（http://herb.ac.cn/）[19]检索可作用于PAP相关靶点的化合物，记录其毒药物动力学（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME）参数。参考Lipinski 规则[20]以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，半衰期（half-life，HL）>4，类药性（drug-likeness，DL）≥0.18[21]，拓扑极性表面积（tomahawk planning system afloat，TPSA）<140[22]，可旋转键数（number of rotatable bonds，RBN）≤10[23]，分子量（molecular weight，MW）≤500 Da作为筛选标准，初步筛选相关化合物。对未入选的化合物逐一查看，选取其中重要的化合物进行补充。以最终入选的化合物作为候选化合物。将靶点与候选化合物整理后导入Cytoscape 3.9.0[24]，构建靶点-化合物网络，分析网络的各项拓扑属性值，评价靶点与化合物相关性。

1.3　获取相关中药并构建靶点-化合物-中药网络

在TCMSP数据库中获取含有化合物的中药，并通过本草组鉴数据库进行补充，将获得的数据整理后利用Cytoscape 3.9.0软件构建靶点-化合物-中药网络，计算各节点的属性值。

1.4　相关中药性、味、归经、功效分类统计分析

根据《中华人民共和国药典（2020年版）》[

25]及《中药学》[26]对“1.3”中获取的所有中药进行规范。对《中华人民共和国药典（2020年版）》及《中药学》中可查询到药性信息的中药，统计相应的性、味、归经和药物功效，归纳中药干预PAP的用药规律。

1.5　靶点-化合物的分子对接

选择靶点-化合物-中药网络中度值>8的靶点与度值≥15的化合物进行分子对接，结合文献[

5-6]将CSF2RA靶点也作为对接靶点。通过此过程进一步评价靶点与化合物的相关性，同时探索靶点-化合物-中药网络外的靶点-化合物组合。

于RCSB蛋白质数据库（https://www.pdbus.org/）[

27]中获取靶点对应的蛋白质晶体结构，通过TCMSP获取化合物的3D结构。利用AutoDock Tools 1.5.6软件将蛋白质晶体结构进行去除水分子，添加氢原子等预处理。通过AutoDock Vina 11.1.2软件分别对10种蛋白质及22种化合物进行分子对接，根据相关文献以Affinity值评价靶点与化合物配体的结合活性，对接得分>5.0表明结合活性较佳，对接得分>7.0表明两者之间有强烈的对接活性[28]。

2 结果

2.1　PAP相关靶点

分别从DisGeNET、GeneCards、OMIM、MalaCards数据库中获得PAP相关靶点51、125（根据中位数纳入32个）、175、21个，经文献补充靶点NKX2-1。去除重复值并经UniProt蛋白数据库规范后共获得靶点120个。其中65个靶点可关联到化合物。

2.2　候选化合物及靶点-化合物网络

通过TCMSP及本草组鉴数据库获取靶点的相关成分，进行筛选后共纳入成分236种，经文献补充后共纳入相关候选化合物247种。靶点与候选化合物建立的网络见图1，该网络共312个节点，472条边。图中节点所连接的边越多，度值越高；节点面积越大，在网络中的调控作用越强。度值排序前五的化合物为17-β-雌二醇、（-）-表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、辣椒素、白藜芦醇，分别与42、23、22、14、14个靶点相关。度值排序前五的靶点为PPARG、TNF、IL6、MMP9、IL1B，分别与175、29、22、18、14种化合物相关。

图1  肺泡蛋白沉积症靶点-化合物网络

2.3　相关中药及靶点-化合物-中药网络

247种候选化合物中5种化合物未匹配到中药，其他242种化合物共匹配到相关中药447味。根据化合物及中药的联系构建候选化合物-中药网络，网络中包含689个节点，2042条边，其中度值排序前10的中药为甘草、钩藤、银杏叶、葛花、菊花、半枝莲、黄芩、桑叶、白果、高良姜分别与53、20、17、16、14、13、13、13、12、12种化合物相互联系。

选取化合物-中药网络中度值>2的中药，构建靶点-化合物-中药网络，见图2。该网络由602个节点和2284条边组成，据靶点度值的中位数选择度值>8的靶点作为核心靶点，该网络中共9个核心靶点，分别为：PPARG、TNF、IL6、MMP9、IL1B、CASP8、CXCL8、EGFR、IFNG，此外查阅文献发现CSF2RA靶点与PAP高度相关，故尽管CSF2RA的度值为3，但仍选定CSF2RA为核心靶点，核心靶点相关信息见表1。

图2  肺泡蛋白沉积症靶点-化合物-中药网络

表1  肺泡蛋白沉积症核心靶点相关信息
靶点UniProt编号蛋白质名称蛋白质晶体编号

PPARG

P37231

过氧化物酶体增生激活受体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma）

1fm9

TNF P01375 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor） 2az5
IL6 P05231 白介素-6（Interleukin-6） 1alu
MMP9 P14780 基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9） 1gkc
IL1B P01584 白介素-1β（Interleukin-1 beta） 6y8m
CASP8 Q14790 半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8） 2c2z
CXCL8 P10145 白介素-8（Interleukin-8） 6n2u
EGFR P00533 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor） 2rgp
IFNG P01579 干扰素γ（Interferon gamma干扰素γ） 3bes

CSF2RA

P15509

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体α（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha）

4rs1

网络中化合物度值取3次中位数分别为2、5、14，因此依照经验根据中位数选取度值>14的化合物为核心化合物，共22种，核心化合物相关信息见表2。在靶点-化合物-中药网络中通过化合物的桥接作用探索中药的相关靶点，如图3所示，结果发现银杏叶、半枝莲、柴胡、黄芩、金银花、菊花、麻黄、木蝴蝶、人参、土茯苓关联靶点均高于6个，可能是干预PAP的关键中药。

表2  肺泡蛋白沉积症核心化合物相关信息
TCMSP编号核心化合物名称度值OBDL
MOL000098 槲皮素（quercetin） 398 46.43 0.28
MOL000422 山柰酚（kaempferol） 271 41.88 0.24
MOL000358 β-谷甾醇（beta-sitosterol） 247 36.91 0.75
MOL000359 谷甾醇（sitosterol） 162 36.91 0.75
MOL000449 豆甾醇（stigmasterol） 134 43.83 0.76
MOL000006 毛地黄黄酮（luteolin） 105 36.16 0.25
MOL000354 异鼠李素（isorhamnetin） 82 49.6 0.31
MOL000254 丁香酚（eugenol） 70 56.24 0.04
MOL010919 17-β-雌二醇（17-beta-estradiol） 43 12.41 0.32
MOL000173 汉黄芩素（wogonin） 32 30.68 0.23
MOL002850 丁基羟基甲苯（butylated hydroxytoluene） 32 40.02 0.07
MOL006821 （-）-表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate] 26 55.09 0.77
MOL001689 金合欢素（acacetin） 23 34.97 0.24
MOL004328 柚皮素（naringenin） 23 59.29 0.21
MOL001454 小檗碱（berberine） 21 36.86 0.78
MOL005828 川陈皮素（nobiletin） 20 61.67 0.52
MOL002579 辣椒素（capsaicin） 20 10.31 0.2
MOL000392 芒柄花黄素（formononetin） 19 69.67 0.21
MOL012744 白藜芦醇（resveratrol） 17 19.07 0.11
MOL000417 毛蕊异黄酮（Calycosin） 16 47.75 0.24
MOL002881 洋芫荽黄素（Diosmetin） 16 31.14 0.27
MOL003044 金圣草黄素（Chryseriol） 15 35.85 0.27

图3  肺泡蛋白沉积症相关中药度值及靶点统计分析

2.4　相关中药药性统计分析

447味中药中，共有74味中药无法查询到相关信息，未纳入相关统计。纳入统计的373味中药四气以温、寒为主，见表3。五味以辛、苦、甘为主，见表4。归经以肝、肺、胃、脾为主，见表5。功效分类以清热、补虚、化痰止咳平喘为主，见表6。

表3  肺泡蛋白沉积症相关中药四气统计分析
四气频数频率四气频数频率
温 98 26.27% 凉 32 8.58%
寒 93 24.93% 微温 23 6.17%
平 68 18.23% 热 12 3.22%
微寒 47 12.60%
表4  肺泡蛋白沉积症相关中药五味统计分析
五味频数频率五味频数频率
苦 184 31.56% 咸 16 2.74%
辛 153 26.24% 淡 9 1.54%
甘 135 23.16% 微辛 4 0.69%
微苦 28 4.80% 微甘 3 0.51%
涩 25 4.29% 微酸 2 0.34%
酸 24 4.12%
表5  肺泡蛋白沉积症相关中药归经统计分析
归经频数频率归经频数频率
肝 187 21.49% 膀胱 36 4.14%
肺 147 16.90% 胆 20 2.30%
胃 122 14.02% 小肠 15 1.72%
脾 105 12.07% 心包 6 0.69%
肾 94 10.80% 无 4 0.46%
心 69 7.93% 三焦 3 0.34%
大肠 62 7.13%
表6  肺泡蛋白沉积症相关中药功效分类统计分析
功效分类频数频率功效分类频数频率
清热药 76 20.38% 泻下药 11 2.95%
补虚药 43 11.53% 化湿药 7 1.88%
化痰止咳平喘药 35 9.38% 驱虫药 6 1.61%
活血化瘀药 31 8.31% 平肝息风药 3 0.80%
解表药 31 8.31% 消食药 3 0.80%
理气药 29 7.77% 安神药 2 0.54%
祛风湿药 26 6.97% 攻毒杀虫止痒药 2 0.54%
利水渗湿药 22 5.90% 开窍药 2 0.54%
收涩药 15 4.02% 涌吐药 1 0.27%
温里药 14 3.75% 拔毒化腐生肌药 0 0.00%
止血药 14 3.75%

2.5　核心靶点与核心化合物的分子对接结果

将10个核心靶点分别与22种核心化合物进行分子对接，共产生了220组对接结果，见图4。其中，Affinity值<-7 kcal/mol共81组（36.82%），Affinity值<-5 kcal/mol共214组（97.27%）。共68组对接组合存在于靶点-化合物网络内，Affinity值最小为-8.8 kcal/mol，最大为-4.7 kcal/mol，平均值为-6.78 kcal/mol，表明网络内的组合对接活性较好；共152组对接组合存在于靶点-化合物网络外，Affinity值最小为-9.6 kcal/mol，最大为-4.8 kcal/mol，平均值为-6.90 kcal/mol，表明网络外的新组合的对接活性同样较好。

图4  肺泡蛋白沉积症核心靶点与核心化合物分子对接结果

综合分子对接结果及靶点-化合物-中药网络，选取6种对接结果较好的组合展示对接情况，见图5～图10，从图中可以看出，各配体均位于蛋白质的活性口袋中，并与蛋白质形成氢键。

图5  CSF2RA与（-）-epigallocatechin-3-gallate分子对接结果

图6  CSF2RA与acacetin分子对接结果

图7  CSF2RA与isorhamnetin分子对接结果

图8  TNF与berberine分子对接结果

图9  PPARG与ormononetin分子对接结果

图10  PPARG与Calycosin分子对接结果

3 讨论

相比肺泡灌洗或吸入/皮下应用GM-CSF等治疗方法，采用中医药治疗肺泡蛋白沉积症疗效明显，安全性高，可达到治愈的目的[

11]，但中医药治疗本病的报道较少，显效方剂的具体分子基础尚不明确，故本研究从PAP相关靶点入手，构建靶点-化合物-中药网络，据此寻找与PAP高度相关的化合物及中药，进一步分析中药干预PAP的可能分子基础和用药规律。

研究者构建的靶点-化合物-中药网络中包含大量靶标，为提高实验结果的特异性，参考相关指南[

29-30]，根据网络中不同节点的拓扑学属性值对基因、化合物及中药靶标进行了筛选，并通过分子对接技术对筛选结果及靶点-化合物-中药网络的可靠性加以验证。

研究发现了与中药治疗PAP高度相关的PPARG、TNF、CSF2RA、CASP8等10个核心靶点。其中PPARG靶点可以编码过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）转录因子，相关动物试验证实具有PAP表现的小鼠PPARG表达下降，导致了肺泡巨噬细胞内酯化胆固醇大量聚积，降低肺泡巨噬细胞清除肺表面活性物质的效率[

6]。而CSF2RA靶点突变可以导致肺内GM-CSF无法与受体结合，GM-CSF信号传导中断，引发肺泡表面活性物质无法被肺泡巨噬细胞正常清除而蓄积。同时研究表明在PAP患者肺泡灌洗液中TNF、IL-6、MMP-9含量明显高于对照组[31-33]，说明TNF、IL-6、MMP-9靶点与PAP可能有一定关联。其他靶点与PAP的关系尚待进一步研究阐释。

靶点-化合物-中药网络中，度值较高的化合物有槲皮素、山柰酚、毛蕊异黄酮、芒柄花黄素等。槲皮素和山柰酚具有抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性[

34-35]，Sanghamitra Bandyopadhyay等通过体外实验证实槲皮素及山柰酚以浓度依赖性的方式通过磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular-signalregulated protein kinase，MEK/ERK）途径增加GM-CSF产生[36]。GM-CSF通过结合肺巨噬细胞表面的GM-CSFR受体蛋白，激活蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase 2，JAK2）并通过多条途径启动信号传导，维持肺巨噬细胞胆固醇外流，调节肺巨噬细胞对表面活性物质的清除速率，避免肺表面活性物质的异常积累，与PAP发病密切相关[6]。毛蕊异黄酮和芒柄花黄素在人体中能够与雌激素受体相结合，产生雌激素样效应，具有抗癌及促血管生成等作用[37-38]，Zhang Wei等通过实验发现毛蕊异黄酮、芒柄花黄素也能够提高血清中GM-CSF含量[39]。而谷甾醇、豆甾醇、毛地黄黄酮等化合物干预PAP的具体机制仍待进一步通过实验进行研究证实。

根据靶点-化合物-中药网络中节点的拓扑属性值，选取了较重要的10个核心靶点及22种核心化合物进行了分子对接验证，结果证实网络中靶点与化合物的结合活性较好，网络具有较高的可信度。此外在分子对接过程中发现了诸多靶点-化合物网络外的靶点-化合物组合，并证实多数网络外组合也具有良好的对接活性，这表明中药干预PAP的相关靶点组合数可能远多于TCMSP及本草组鉴数据库中收录的药物-靶点组合数，中药干预PAP的分子基础仍有进一步探索的空间。

根据相关中药在靶点-化合物-中药网络中的度值及相关联的靶点数，比较重要的中药有：甘草、银杏叶、半枝莲、黄芩、菊花、人参。试验发现银杏叶提取物能够提高核细胞的上清培养液中GM-CSF浓度[

40]，这可能是银杏叶干预PAP的作用原理。张静研究发现人参的重要成分人参倍半萜可以明显提高小鼠血清中GM-CSF的浓度[41]，有益于PAP的治疗。其他药物干预PAP的效果仍待实验验证。

本研究对相关中药的药性、药味、归经、功效分类进行统计分析，结果发现，PAP相关的中药药性具有以温为主，以寒为辅的特点。但进一步分析发现，温热类中药（四气属性为温、微温、热）频数为133，而寒凉类中药（四气属性为寒、微寒、凉）频数为172，因此可知PAP相关的中药以寒凉类药物为主。五味以辛、苦、甘为主，归经以肝、肺、胃、脾为主。功效分类以清热类、补虚类、化痰止咳平喘类中药为主，其中清热类中药频率为20.38%，远高于化痰止咳平喘药及补虚药。

综合PAP相关中药的药性统计结果推断PAP相关中药以辛寒、苦寒等清热之品为主。结合前期中医相关研究[

9-11,42-45]，推测PAP以“痰浊”或“火热”为主要中医病机，因此用药以化痰、清热之品为主。这在PAP的中医病机认识上有所创新，现代中医医家根据PAP患者的主要临床症状及病理机制认为“痰浊”是本病的关键，多采用化痰止咳平喘药进行治疗[11]，较少使用清热类中药。为了探索这种差异的原因，研究者回顾了既往中医药治疗PAP的相关文献[9-11,42-45]，结合PAP的流行病学，推断这种差异的主要原因是PAP发病率低、病例罕见的特点导致过往相关中医研究纳入病例数极少，因此PAP相关中医病因病机未得到全面地探索，部分以“火热”为中医病机特点的患者未被纳入研究。

在罕见疾病的诊疗中，中医药辨证论治的方法具有“简、便、廉、验”的特色，但部分发病率低、病例较少的疾病，无法全面研究其中医病因病机，不利于建立完善的辨证论治体系。而网络药理学采用“疾病靶点-化合物-相关中药”的分析方法，通过全面收集罕见病靶点，精准筛选相关化合物，预测相关中药并统计分析药性、功效后，可根据相关中药的主要功效，依据辨证论治过程具有理-法-方-药一致性的特点，推断罕见疾病的主要中医病因病机。这种方法不受纳入研究的病例数所限，能较全面地阐述罕见疾病的中医病因病机，对临床研究可以起到一定的补充作用，且突破了过往采用“药物-化合物-靶点”研究网络药理学的思路[

46]，拓展了网络药理学的应用范围。

本研究尚存在一些不足：尽管采用了多个数据库，但仍存在因数据库的更新延迟而导致靶点、成分收集不全的可能；文章主要基于构建多种网络，根据网络节点的度值结合经验定义核心靶点、核心化合物，略欠缺严谨性；研究采取网络药理学方法，通过分析靶点-核心化合物-中药网络中各节点的拓扑属性得出的研究结果，无法定量分析各成分对PAP的干预强度，有待进一步通过体内外试验加以验证。

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