摘要
引起子宫内膜病变的原因尚未完全清楚，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路导致多囊卵巢综合征患者发生子宫内膜病变这一机制日益在越来越多的研究中得到相关证实，但这两者具体的关系仍需更多的实验研究证实。本文主要从多囊卵巢综合征引起的子宫内膜病变、PI3K/AKT/mTOR信号通路以及两者之间的关系进行研究，作一综述。
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一种生殖内分泌紊乱性疾病，常见于生育期妇女，且其发病率正在逐渐上
越来越多的证据表明，长期患有PCOS的妇女的子宫内膜往往会受到一定的影响，导致其患上不孕症和子宫内膜疾病的风险增加。在PCOS妇女中，由于其稀发排卵或无排卵，子宫内膜中的孕酮和孕酮退缩的调节作用不理想或不存在。组织单一地受到雌二醇的刺激和促有丝分裂作用，不会经历正常子宫内膜由细胞“增殖-分化-蜕膜”的基因表达过程和相关性类固醇激素的变化，进而性类固醇激素失衡，从而可能导致PCOS患者子宫内膜过度增生和异常子宫出血，以及发生相关癌症的风险增加。
据报道，目前患有PCOS的女性发生子宫内膜增生的几率为12％至49
子宫内膜癌是常见的妇科肿瘤之一。90％的子宫内膜癌往往表现出惰性的I型子宫内膜样变即雌激素依赖性模式，而剩下10％则是症情较为严重的II型浆液性/透明细胞瘤，或罕见但极具侵略性的癌肉
PI3K/AKT/mTOR信号通路能够促进蛋白合成、细胞生长和能量代谢，且在调控细胞周期上也起着积极的作用；还能够促进细胞的增殖、抑制细胞的凋亡，同时在对细胞自噬的调控上也占有一席之
PI3K是一种脂质激酶，其通过接收来自G蛋白偶联受体(GPCR)和受体酪氨酸激酶(RTK)的信号。PI3K的激活主要发生在质膜靠近其基质的内侧。其细胞外生长因子，如成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素(INS)和信号传导化合物等，均可以通过激活RTK或GPCR，引起自磷酸化，从而激活PI3K，激活整个下游通路。
AKT是一种蛋白激酶，在整个信号通路上起着关键性的作用，其活化可以介导其下游效应子的磷酸化。其中Akt对抑癌基因P27的磷酸化，使P27对卵母细胞发育的抑制作用丧
雷帕霉素的哺乳动物靶点mTOR是一种蛋白激酶，其位于整个通路的尾端，主要也是通过通路的激活，起到促进细胞增殖，蛋白合成以及能量代谢的作用。mTOR主要分为两类：mTORC1和mTORC2。两者最大的区别是对于雷帕霉素的敏感性不同，前者对雷帕霉素敏感，后者对雷帕霉素不敏
众所周知，INS在PCOS中起主要作用。而PI3K-Akt-mTOR信号通路促进细胞生长，且是不同细胞类型中细胞增殖所必需的。PI3K-Akt-mTOR途径在胰岛素途径中起主要调节作用，且是经典的胰岛素信号通
近年来研
马欣
临床上部分实验也进一步证实相关药物可能通过调控PI3K/AKT信号通路来改善PCOS。林
既往学者普遍认为，PCOS患者发生子宫内膜病变是由于患者孕酮稀少或无，子宫内膜长期且单一地在雌激素的作用下增殖所导致的。而目前的研究证实了其还受PI3K/AKT/mTOR信号通路的影响，主要是由于胰岛素相关因子在子宫内膜组织中的过度表达，从而使PI3K/AKT途径过度激活，进而导致子宫内膜病变。而这一发现，不禁让人思考，抑制该通路的过度激活或者该通路上某个蛋白是否可以减缓或抑制PCOS患者子宫内膜病变的形成，如果可以，则拓宽了PCOS子宫内膜病变在新的领域的治疗手段。
参考文献
PATEL S. Polycystic ovary syndrome (PCOS), an inflammatory, systemic, lifestyle endocrinopathy[J]. J Steroid Biochem Mol Biol,2018,182:27-36. [百度学术]
GIUDICE LC. Endometrium in PCOS: implantation and predisposition to endocrine CA[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2006,20(2):235‐244. [百度学术]
邓 妙,刘元伟,张红艳,等.钙蛋白酶-10基因SNP-19与多囊卵巢综合征相关性研究[J].浙江医学,2015,37(11):912-915,930. [百度学术]
Li T., Mo H., Chen W.et al. Role of the PI3K-Akt signaling pathway in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome[J]. Reprod. Sci,2017，24（5):646-655. [百度学术]
VILLAVICENCIO A, GOYENECHE A, TELLERIA C, et al. Involvement of Akt, Ras and cell cycle regulators in the potential development of endometrial hyperplasia in women with polycystic ovarian syndrome[J]. Gynecol Oncol,2009,115(1):102-107. [百度学术]
BRAUN MM, OVERBEEK-WAGER EA, GRUMBO RJ. Diagnosis and management of endometrial cancer[J]. Am Fam Physician,2016,93(6):468-474. [百度学术]
MOORE K, BREWER MA. Endometrial cancer: is this a new disease?[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book,2017,37:435-442. [百度学术]
张 心,王建东.子宫内膜癌相关流行病学高危因素的研究进展[J].医学综述,2021,27(15):2995-2999. [百度学术]
MATÀ R, PALLADINO C, NICOLOSI ML, et al. IGF-I induces upregulation of DDR1 collagen receptor in breast cancer cells by suppressing MIR-199a-5p through the PI3K/AKT pathway[J]. Oncotarget,2016,7(7):7683-7700. [百度学术]
GUZELOGLU KAYISLI O, KAYISLI UA, LULECI G, et al. In vivo and in vitro regulation of Akt activation in human endometrial cells is estrogen dependent[J]. Biol Reprod，2004，71(3):714-721. [百度学术]
QUEZADA S, AVELLAIRA C, JOHNSON MC, et al. Evaluation of steroid receptors, coregulators, and molecules associated with uterine receptivity in secretory endometria from untreated women with polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril，2006，85(4):1017-1026. [百度学术]
华绍芳.胰岛素/PI3K/Akt信号传导通路与子宫内膜癌发生关系的研究[D].天津：天津医科大学,2007. [百度学术]
GASPARRIM L, BARDHIE, RUSCITOI, et al.PI3K/AKT/mTOR pathway in ovarian cancer treatment: are we on the right track?[J]. Geburtshilfe，2017，77（10）：1095-1103. [百度学术]
WANG Y, YIN L, SUN X. CircRNA hsa_circ_0002577 accelerates endometrial cancer progression through activating IGF1R/PI3K/Akt pathway[J]. J Exp Clin Cancer Res，2020，39(1):169. [百度学术]
RONCOLATO F, LINDEMANN K, WILLSON ML,et al.PI3K/AKT/mTOR inhibitors for advanced or recurrent endometrial cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev，2019，10(10):CD012160. [百度学术]
XIA P, XU XY. PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in cancer stem cells: from basic research to clinical application[J]. Am J Cancer Res，2015，5(5):1602-1609. [百度学术]
QIU Z, DONG J, XUE C, et al. Liuwei Dihuang Pills alleviate the polycystic ovary syndrome with improved insulin sensitivity through PI3K/Akt signaling pathway[J]. J Ethnopharmacol，2020，250:111965. [百度学术]
CHEN R, HE F, HE H, et al. Phosphorylation of P27 by AKT is required for inhibition of cell cycle progression in cholangiocarcinoma[J]. Dig Liver Dis，2018，50(5):501-506. [百度学术]
JHANWAR-UNIYAL M, WAINWRIGHT JV, MOHAN AL, et al. Diverse signaling mechanisms of mTOR complexes: mTORC1 and mTORC2 in forming a formidable relationship[J]. Adv Biol Regul，2019，72:51-62. [百度学术]
ADHIKARI D, ZHENG W, SHEN Y, et al. Tsc/mTORC1 signaling in oocytes governs the quiescence and activation of primordial follicles[J]. Hum Mol Genet，2010，19(3):397-410. [百度学术]
GOTO M, IWASE A, ANDO H, et al. PTEN and Akt expression during growth of human ovarian follicles[J]. J Assist Reprod Genet，2007，24(11):541-546. [百度学术]
QIANG G, YANG X, SHI L, et al. Antidiabetic Effect of Salvianolic Acid a on Diabetic Animal Models via AMPK Activation and Mitochondrial Regulation[J]. Cell Physiol Biochem，2015，36（1）:395-408. [百度学术]
EDIRIWEERA MK, TENNEKOON KH, SAMARAKOON SR. Role of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in ovarian cancer: Biological and therapeutic significance[J]. Semin Cancer Biol，2019，59:147-160. [百度学术]
何文丽,李 鑫.多囊卵巢综合征患者IGF-1表达与胰岛素抵抗的关系[J].中国妇幼保健,2021,36(21):4994-4996. [百度学术]
LUO J, FENG J, WEN Q, et al. Elevated expression of IRS-1 associates with phosphorylated Akt expression and predicts poor prognosis of breast invasive ductal carcinoma[J]. Hum Pathol，2018，79:9-17. [百度学术]
张慧英,张艳芳,韩玉崑,等.多囊卵巢综合征患者子宫内膜组织中胰岛素PI3K/Akt信号通路的活化及其意义[J].中华妇产科杂志,2012，47(1):19-23. [百度学术]
KIM JG, SUH CS, KIM SH, et al. Insulin-like growth factors (IGFs), IGF-binding proteins (IGFBPs), and IGFBP-3 protease activity in the peritoneal fluid of patients with and without endometriosis[J]. Fertil Steril， 2000，73(5):996-1000. [百度学术]
AMIN A F，ABD EL-AAL D E，DARWISH A M，et al． Evaluation of the impact of laparoscopic ovarian drilling on Doppler indices of ovarian stromal blood flow，serum vascular endothelial growth factor，and insulin-like growth factor-1 in women with polycystic ovary syndrome[J]．Fertil and Steril，2003，79(4) : 938-941． [百度学术]
李丽华.血清中IGF-1及PI3K/Akt信号通路在PCOS患者体内表达的变化及意义[J].实验与检验医学，2018,36(3):333-336. [百度学术]
张 璐,李安迪,杨 楠,等.卵巢颗粒细胞中胰岛素和雄激素对芳香化酶和5α-还原酶1影响的研究[J].生殖医学杂志,2017,26(7):711-717. [百度学术]
DING Y, JIANG Z, XIA B, et al. Mitochondria-targeted antioxidant therapy for a animal model of PCOS-IR[J]. Int J Mol Med, 2019,43(1):316-324. [百度学术]
SONG X, SHEN Q, FAN L, et al. Dehydroepiandrosterone-induced activation of mTORC1 and inhibition of autophagy contribute to skeletal muscle insulin resistance in a mouse model of polycystic ovary syndrome[J].Oncotarget, 2018,9(15):11905-11921. [百度学术]
马 欣,王 蕊.胰岛素通过PI3K/AKT/GSK3通路促多囊卵巢综合征患者子宫内膜病变机制的研究[J].标记免疫分析与临床,2015,22(4):330-334. [百度学术]
张多加,陈靖馨,李慕白.PI3K/Akt/mTOR信号通路与多囊卵巢综合征患者子宫内膜癌的发生机制研究[J].现代中西医结合杂志,2021,30(29):3284-3288. [百度学术]
邵 洋,杨婷婷,张 洁,等.二甲双胍通过PI3K-AKT-MDm2通路对PCOS患者子宫内膜的影响[J].实用药物与临床,2019,22(12):1275-1278. [百度学术]
马文聪,刘建新,祁秀娟,等.P38蛋白激酶抑制剂SB203580对多囊卵巢综合征卵巢颗粒细胞PI3K通路的影响[J].现代妇产科进展,2016,25(4):285-287，291. [百度学术]
林 青.归术益坤方通过PI3K/AKT通路及LPS治疗多囊卵巢综合征大鼠的实验研究[D].北京：北京中医药大学,2021. [百度学术]
莫 阳,彭 婷,尹 俏,等.基于PI3K/AKT和MAPK/ERK通路探讨左归丸治疗多囊卵巢综合征机制的实验研究[J].中国中医药现代远程教育,2020,18(8):122-125. [百度学术]
彭孟凡,任 珍,李 鸣,等.基于PI3K/AKT通路的小茴香总黄酮对多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗模型大鼠的影响[J].中华中医药杂志,2021,36(6):3229-3234. [百度学术]
刘 敏,朱鸿秋,李 印,等.桂枝茯苓丸调节PI3K/Akt/mTOR通路对PCOS-IR大鼠排卵障碍的影响[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(6):7-14. [百度学术]
张林静,胡月新,章小娟,等.葛根素基于PI3K/AKT/FoxO1信号通路干预多囊卵巢综合征的实验研究[J].中国临床药理学杂志,2020,36(11):1540-1543. [百度学术]
袁 奔,王军玲,李玉红,等.原花青素对多囊卵巢综合征大鼠卵巢及PI3K/Akt信号通路的影响[J].中国优生与遗传杂志,2021,29(01):72-76. [百度学术]
