摘要
研究丹地泄浊汤对气阴两虚型糖尿病肾脏病（G2～3期）患者的疗效。
选取气阴两虚型糖尿病肾脏病（G2～3期）患者60例，分为单纯治疗组（单纯西药治疗）及联合治疗组（西药加丹地泄浊汤治疗），观察两组治疗6个月后的临床疗效及治疗前后中医证候积分、血压、血糖化血红蛋白、白蛋白、肌酐、估算肾小球滤过率、24 h尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量的变化情况。
联合治疗组的总有效率为86.67%，单纯治疗组的总有效率为56.67%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合治疗组中医证候积分、尿蛋白定量及血肌酐较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05），且低于单纯治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）；单纯治疗组及联合治疗组治疗后糖化血红蛋白均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）；单纯治疗组治疗后尿蛋白及血肌酐无明显变化。
丹地泄浊汤治疗气阴两虚型糖尿病肾脏病（G2～3期）患者，能提高疗效，缓解症状，降低尿蛋白，延缓肾功能恶化，改善临床进展。
糖尿病（diabetes mellitus，DM）目前发病率居高不下，糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）作为其常见并发症，是终末期肾病的主要病因之一。2013年中国糖尿病患者达1.139亿[1]，DKD患者约达2430万，对医疗体系产生了巨大的经济负担。典型的DKD病程表现为微量白蛋白尿、大量蛋白尿、肾功能衰竭甚至尿毒症，部分无蛋白尿型患者仅表现为肾功能不全。DKD发生肾功能衰竭的速度较其他慢性肾脏病快。对于DKD早期，西医治疗仅局限于降血糖、降血压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angioensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂降蛋白尿等处理；而对于DKD中期，则以饮食控制、防治并发症等对症处理为主，治疗效果仍欠佳。中医在肾病的辨证施治方面积累了丰富经验，疗效颇佳。本研究观察了笔者所在科室协定处方丹地泄浊汤针对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）分期为G2～3期的气阴两虚型糖尿病肾脏病患者的临床疗效，以明确其治疗效果。
纳入2018年1月—2021年1月于厦门市中医院肾内科就诊的气阴两虚型糖尿病肾脏病（G2～3期）患者60例，随机分为联合治疗组和单纯治疗组各30例。单纯治疗组男14例，女16例；年龄（56.97±11.88）岁；DM病程（10.30±4.46）年；DKD病程（4.47±2.03）年；体重指数（body mass index，BMI）为（25.19±1.41） kg/m2；24 h尿白蛋白定量为（1200.93±904.22） mg；24 h尿蛋白定量为（1.86±1.19） g；血肌酐（142.33±32.23） μmol/L；估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）为（46.87±11.03） mL/min/1.73m2。联合治疗组男15例，女15例；年龄（57.23±12.00）岁；DM病程（10.27±4.43）年；DKD病程（4.43±2.01）年；BMI为（25.13±1.56） kg/m2；24 h尿白蛋白定量为（1224.27±944.37） mg；24 h尿蛋白定量为（2.07±1.46） g；血肌酐（144.10±39.34） μmol/L； eGFR为（46.11±17.72） mL/min/1.73m2。两组患者在性别、年龄、DM及DN病程、BMI、24 h尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、血肌酐、eGFR等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
（1）糖尿病肾脏病的诊断依据《糖尿病肾病防治专家共识（2014）》[2]具体内容。（2）中医辨证诊断参照《糖尿病诊断、辨证分型及疗效评定标准》[3]。主症：腰膝酸软，倦怠乏力，心悸气短，头晕耳鸣，自汗、盗汗，尿浊；次症：面色㿠白，心烦失眠，双下肢或眼睑轻中度浮肿，口渴喜饮。舌诊：舌淡红、少苔或花剥；脉诊：濡细或细数无力。2项主症+2项次症+舌象+脉象即可诊断为气阴两虚。（3）CKD分期依据美国肾脏基金会所属“肾脏病预后质量倡议”工作组于2002年制定的CKD定义和分期标准[4]。其中G2～3期，即估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）为30～89 mL/min/1.73m2。
（1）符合上述诊断及辨证标准；（2）年龄为18～70周岁；（3）24 h尿蛋白定量<3.5 g。
（1）治疗期间合并急性冠脉综合征、急性脑卒中、难以控制的高血压、心功能不全的患者；（2）重度浮肿患者；（3）治疗期间出现感染、酮症酸中毒等急性应激情况的患者；（4）肝功能异常患者；（5）明确诊断为原发或者其他继发肾病患者。
两组患者治疗时间均为6个月。
常规西药治疗：（1）控制血糖：单用或联合应用口服降糖药物和（或）皮下注射胰岛素控制血糖；（2）控制血压：RAAS抑制剂单用，或联用钙离子拮抗剂类降压药物，或其他降压药控制血压；（3）其他药物：抗血小板聚集药物和（或）降脂药物。
在西药治疗基础上口服丹地泄浊汤。方药组成：生地黄10 g，熟地黄10 g，太子参15 g，丹参15 g，丹皮15 g，山茱萸15 g，土茯苓30 g，山药15 g，黄芪30 g，车前草15 g，蛇舌草30 g，积雪草30 g，酒大黄5 g。每日1剂，加水浓煎，每天2次。
与治疗前相比，显效：24 h尿白蛋白定量降至正常或下降1/2以上，肾功能改善或无变化。有效：24 h尿白蛋白定量或24 h尿蛋白定量下降，但不足显效标准，肾功能改善或无变化。无效：以上实验室指标均无变化或升高。
参照《中药新药临床研究指导原则》中的疗效评价标准制定，对倦怠乏力、腰膝酸软、下肢浮肿及尿浊采取症状积分法，按照无、轻微、中度、严重分别计分为0分、2分、4分、6分。
观察两组患者治疗前后血压[收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）]、血糖化血红蛋白（glycosylated Hemoglobin，HbA1c）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（serum creatinine，SCr）、eGFR、24 h尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量情况。
采用SPSS 22.0软件分析。计量资料以()表示，若满足正态分布采用t检验，若不满足正态分布采用秩和检验。计数资料采用率或构成比表示，组间差异比较采用χ2检验；等级资料采用纸盒检验。P<0.05为差异有统计学意义。
联合治疗组总有效率为86.67%，单纯治疗组为56.67%。两组临床疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
| 组别 | n | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
|---|
|
单纯治疗组 |
30 |
5（16.67） |
12（40.00） |
13（43.33） |
17（56.67） |
|
联合治疗组 |
30 |
6（20.00） |
20（66.67） |
4（13.33） |
26（86.67）# |
联合治疗组患者治疗后倦怠乏力、腰膝酸软、下肢浮肿、尿浊及证候总积分较治疗前均明显改善（P<0.05），而单纯治疗组患者治疗前后比较均无统计学差异（P>0.05）。联合治疗组治疗后各项中医证候积分均低于单纯治疗组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2
两组患者治疗前后中医证候积分比较（分，）
| 组别 | 时间 | 倦怠乏力 | 腰膝酸软 | 下肢浮肿 | 尿浊 | 总积分 |
|---|
|
单纯治疗组 |
治疗前 |
3.87±1.28 |
3.93±1.23 |
2.80±1.54 |
4.13±1.48 |
14.73±4.59 |
|
治疗后 |
3.80±1.52 |
3.80±1.52 |
2.60±1.50 |
3.67±1.83 |
13.87±5.89 |
|
联合治疗组 |
治疗前 |
4.07±1.23 |
4.00±1.17 |
3.27±1.25 |
4.13±1.48 |
15.47±5.06 |
|
治疗后 |
2.07±1.23*# |
2.07±1.23*# |
2.00±1.25*# |
2.53±1.48*# |
8.60±4.43*# |
注： 与本组治疗前比较，*P<0.05；与单纯治疗组治疗后比较，#P<0.05
2.3 两组患者治疗前后血压、HbA1c、ALB比较
两组患者治疗前后血压、ALB的组内、组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的HbA1c均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05），而组间比较无统计学差异（P>0.05）。见表3。
表3
两组患者治疗前后血压、HbA1c、ALB比较（）
| 组别 | 时间 | SBP（mmHg） | DBP（mmHg） | HbA1c（%） | ALB（g/L） |
|---|
|
单纯治疗组 |
治疗前 |
138.67±10.57 |
85.13±12.09 |
8.47±0.92 |
36.80±3.10 |
|
治疗后 |
134.40±7.56 |
81.87±10.06 |
7.22±0.71* |
37.70±3.23 |
|
联合治疗组 |
治疗前 |
138.67±10.57 |
85.29±11.84 |
8.45±0.94 |
36.76±3.04 |
|
治疗后 |
135.39±8.32 |
81.92±10.21 |
7.01±0.62* |
37.63±2.89 |
h尿白蛋白定量、24 h尿蛋白定量、SCr及eGFR比较 单纯组治疗后24 h尿白蛋白定量、24 h尿蛋白定量、SCr及eGFR与治疗前比较均无统计学差异（P>0.05）。联合治疗组治疗后24 h尿白蛋白定量、24 h尿蛋白定量、SCr有所下降，与治疗前及单纯治疗组治疗后比较差异有统计学意义（P<0.05）；联合治疗组治疗后eGFR与治疗前比较有上升，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
表4
两组患者治疗前后24h尿白蛋白、尿蛋白定量、SCr及eGFR比较（）
| 组别 | 时间 | 24 h尿白蛋白定量（mg） | 24 h尿蛋白定量（g） | SCr（μmol/L） | eGFR（mL/min/1.73m2） |
|---|
|
单纯治疗组 |
治疗前 |
1200.93±904.22 |
1.86±1.19 |
142.33±32.23 |
46.87±11.03 |
|
治疗后 |
1018.50±884.83 |
1.77±1.44 |
154.20±57.66 |
43.56±18.49 |
|
联合治疗组 |
治疗前 |
1224.27±944.37 |
2.07±1.46 |
144.10±39.34 |
46.11±17.72 |
|
治疗后 |
698.60±569.16* |
1.07±0.59*# |
123.00±35.07*# |
54.62±21.86 |
注： 与本组治疗前比较，*P<0.05；与单纯治疗组治疗后比较，#P<0.05
糖尿病肾脏病在中医学一般归属于“消渴”“水肿”“虚劳”“关格”等病范畴。其主要病因为先天禀赋不足、后天饮食失节、情志失调、劳倦内伤等。其病机随着病程的进展而变化：早期常为阴津亏损合并燥热；中期可渐渐发展为气阴亏虚，兼夹湿热或湿浊及瘀血；晚期可表现为阴阳两虚，水湿或浊毒内盛。研究[5]发现，DKD证型以气阴两虚证最为常见，表明气阴两虚为DKD的基本病机，且血瘀是早期DKD发生的重要因素。另外，DKD标实证素的辨别对于治疗方药的选择也至关重要。研究[6]显示，常见标实以血瘀尤为明显，其次为湿热、水湿、痰浊、燥热等。
针对气阴两虚型的常用处方为参芪地黄汤，起到益气养阴兼凉血祛湿的作用。Wang等人[7]发现，参芪地黄汤可减少早期糖尿病肾脏病患者的尿蛋白，保护肾功能。另有研究发现，参芪地黄汤对不同阶段的DKD具有良好的临床疗效，可减少尿蛋白，保护肾功能，机制与抑制体内的炎症因子[8-10]、改善氧化应激[11]有关。但这些研究一般针对早期DKD及肾功能正常的患者。而进入G2～3期的DKD患者，往往血瘀与浊毒日甚，参芪地黄汤化瘀、泄浊解毒力度已显不足，需加强针对该病机的相应治疗，故在参芪地黄汤中加入丹参、大黄、积雪草、土茯苓、蛇舌草等药以增强化瘀、泄浊解毒的力度，组成丹地泄浊汤。方中生地黄性凉，味甘微苦，《神农本草经》认为其除痹尤良，功善清热凉血、化瘀生新；熟地黄性微温，甘而不苦，功善滋阴补肾，填精生髓以固其本；丹参味苦性凉，有四物之功，具有逐瘀生新、调血补血之效；配伍丹皮性寒，禀水气而入肾，味辛，得金味而入肺，可散血凉血，除瘀积癥瘕。以上四药为本方主药，针对肾虚血瘀伏络之病机切中肯綮。臣以山茱萸味酸性平，滋补肝肾之阴，可增益地黄养阴之功；山药色白入肺，味甘归脾，液浓益肾，性平和，可滋润血脉，固摄气化；《黄帝内经》言“阴虚则无气”，久病消渴，邪热耗气，阴不化气，若一味滋阴，则为死阴，方中以黄芪味甘，可益气固表、利水消肿、升提固精，配合太子参益气健脾、生津润肺，以培土建中。佐入酒大黄清泄浊热，可逐瘀血，破癥瘕积聚，推陈致新；土茯苓、车前草、蛇舌草、积雪草均为质轻甘淡之品，可清利湿热浊瘀，而泄浊解毒之力强。全方补而不滞，滋而不腻，攻伐不过，药用平和，可耐久服，缓图其功。本研究纳入的G2～3期DKD患者为肾功能不全的临床肾病期患者，观察发现丹地泄浊汤具有延缓肾功能进展的效果，另外在改善症状方面，效果也比单纯使用西药更优。
另外，针对标实证中最常见的血瘀证，本处方使用了黄芪-丹参药对。已有研究[12]表明，黄芪-丹参配伍能通过改善DKD患者的微量蛋白尿，从而起到保护肾脏的作用。黄芪-丹参一补一泻相配伍，可能是通过调节钙信号途径，影响线粒体凋亡，同时影响RAAS及炎症因子，而发挥补气活血、保护肾脏的作用[13]。该方中的另一要药积雪草，具有抗纤维化、抗炎及免疫调节的作用，可通过抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）信号通路，保护糖尿病大鼠的足细胞，减少尿蛋白；可抑制糖尿病肾病大鼠肾组织中转录激活因子Smad2/3的磷酸化，从而抑制肾纤维化，延缓肾小球硬化[14]。而DKD的病机主要为本虚标实，尤其针对已出现肾功能不全的患者，对于标实证，诸如血瘀及湿浊甚至浊毒证的治疗更为重要，以达到补虚泻实，改善肾功能的目的。本研究表明，丹地泄浊汤对于肾功能不全的中期DKD患者具有一定效果。
总之，本研究结果表明，丹地泄浊汤治疗DKD患者6个月后，有效率较单纯西药治疗明显提高，且能改善倦怠乏力、尿浊等临床症状，患者尿蛋白、血肌酐较单纯西药治疗后有所下降，可延缓肾功能衰竭的进展。故本研究从临床角度证明了其保护肾脏的作用，可改善肾功能及尿蛋白，但具体机制仍不明确，需要进一步深入研究。
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