摘要
系统评价归肾丸在多囊卵巢综合征（PCOS）治疗中的有效性及安全性。
首先，在中国知网、维普中文科技期刊、万方、PubMed、Cochrane Library等数据库中检索自数据库建库以来至2020年2月17日公开发表的关于归肾丸单用或联合常规西药（试验组）与常规西药（对照组）治疗PCOS的临床随机对照试验。其次，评估入选文献质量，提取有效数据。最后，根据Cochrane 系统评价方法进行风险偏倚评估，并采用RevMan5.3 软件进行Meta分析。
本研究共纳入7项临床随机对照试验，包括502例PCOS患者。Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组患者具有更高的总有效率［RR=1.26，95%CI（1.15，1.37），P<0.00001］、妊娠率［RR=1.56，95%CI（1.27，1.91），P<0.0001］、排卵率［RR=1.21，95%CI（1.07，1.37），P=0.002］；两组患者的卵巢体积［MD=2.17，95%CI（1.37，2.97），P<0.00001］、血清T［MD=0.95，95%CI（0.15，1.75），P=0.02］、血清LH［MD=7.55，95%CI（2.05，13.04），P=0.007］具有显著统计学差异；试验组患者未出现不良反应。
与常规西药相比，归肾丸联合常规西药在PCOS的治疗中能显著改善患者的妊娠率、排卵率、卵巢体积和性激素水平， 且安全性良好。
• 作者单位 1.福建中医药大学（福建 福州 350122）；2.福建省中医健康状态辨识重点实验室（福建 福州 350122）
多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌紊乱性疾病之一，临床以卵巢多囊样改变、稀发排卵或无排卵、胰岛素抵抗、高雄激素血症和不孕等为主要特征。目前，PCOS的患病率呈逐年上升的趋势，研究显示PCOS在我国的发病率为5.6%[1]，西医学口服激素等疗法常伴有不良影响[2]。中医学理论中，肾为先天之本，主藏精、生殖，因此与生殖功能相关的疾病主要从肾辨治，诸多研究表明运用补肾法治疗PCOS可取得较好的疗效[3-5]。归肾丸源于《景岳全书》，全方以滋补肾精为主，兼补肾阳，具有补阴益阳、养血填精之功，且药性平和。本文旨在系统检索归肾丸治疗PCOS的随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)，评价其治疗PCOS的疗效及安全性，为中医药临床决策提供参考依据。
通过计算机检索中国知网数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据知识服务系统、PubMed、Cochrane Library，检索采用主题词与关键词相结合的方式，检索时间自建库至2020年2月17日。中文检索词为：归肾丸、多囊卵巢综合征、多囊；英文检索词为：Guishen pill、Guishenwan、PCOS、Polycystic Ovarian Syndrome。以PubMed为例，检索式如下：(“Guishen pill” OR “Guishenwan”) AND(“PCOS” OR “Polycystic Ovarian Syndrome”)。
①研究类型为RCT；②有明确的病例诊断标准，研究对象为已确诊的PCOS患者；③干预措施：试验组干预措施为归肾丸单用或联合常规西药，对照组干预措施为常规西药；④至少报告以下结局指标之一：临床疗效、排卵率、妊娠率、性激素水平、卵巢体积和不良反应事件。
①个案报道、专家经验报道；②动物实验；③数据在别的文献中重复发表或存在错误；④干预措施除口服归肾丸、常规西药外，还联合采用其它疗法。
由两位研究者分别独立进行文献筛选与资料提取，然后交叉核对，如不一致则讨论解决或由第三位研究者进入协助判断并达成一致。根据Cochrane系统评价员手册中的偏倚风险工具进行偏倚风险评估。
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta分析。首先进行异质性检验，若检验无异质性(P>0.1,I2≤50%)，选用固定(Fixed)效应模型，若有异质性(P<0.1,I2>50%)，则选用随机(Random)效应模型。二分类变量资料采用RR及其 95%可信区间(CI)表示其效应量；连续型变量资料采用均数差(MD)或标准均数差(SMD)表示效应值，均给出95%可信区间。Meta分析的检验结果用森林图表示，对潜在的发表偏倚采用漏斗图分析。
初步检索共获得59篇文献，最终纳入7篇。详细流程见图1。纳入的7篇文献[6-12]均有对试验组与对照组的基线情况进行比较，无统计学差异（P>0.05），具有可比性。纳入的7篇文献均涉及归肾丸联合常规西药治疗与常规西药治疗的对照研究，其中只有1篇文献[10]涉及单用归肾丸治疗与常规西药治疗的对照研究，故单用归肾丸治疗组不纳入本次研究。共纳入502例患者，试验组252例，对照组250例。纳入研究的详细情况见表1。纳入研究的文献偏倚风险详见图2。
| 纳入研究 | 试验组 | | 对照组 | 疗程/个月 | 结局指标 |
|---|
| n | 干预措施 | | n | 干预措施 |
|---|
|
王艳芬2014[6] |
46 |
归肾丸+炔雌醇环丙孕酮片 |
|
46 |
炔雌醇环丙孕酮片 |
未知 |
①③④ |
|
莫秋2016[7] |
28 |
归肾丸+CC/hCG |
|
28 |
CC/hCG |
2~3 |
③ |
|
孙松奇2017[8] |
41 |
归肾丸+CC/hCG |
|
40 |
CC/hCG |
6 |
①⑥ |
|
朱秀芳2013[9] |
32 |
归肾丸+CC/hCG |
|
32 |
CC/hCG |
6 |
①②③⑤⑥ |
|
韩璐2011[10] |
30 |
归肾丸+CC/RSG |
|
29 |
CC/RSG |
3 |
①②③⑤ |
|
徐菲2009[11] |
40 |
归肾丸+CC/hCG |
|
40 |
CC/hCG |
6 |
①②③④⑤⑥ |
|
张迎春2014[12] |
35 |
归肾丸+CC/hCG |
|
35 |
CC/hCG |
6 |
②⑤⑥ |
注： CC:氯米芬/克罗米芬；hCG：绒毛膜促性腺激素；RSG：罗格列酮片；结局指标：①临床疗效；②排卵率；③妊娠率；④性激素水平E2；⑤卵巢体积；⑥不良反应
6项研究比较了两种干预措施对总有效率的影响，共纳入446例，其中试验组224例，对照组222例。异质性检验结果为(P=0.98，I2=0%)，具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：[RR=1.26，95%CI(1.15,1.37),P<0.00001]，菱形图位于右侧，提示两组患者治疗总有效率比较有显著差异(P<0.05)，表明试验组在临床疗效上优于对照组。见图3。
6项研究比较了两种干预措施对治疗后妊娠率的影响，共纳入421例，其中试验组211例，对照组210例。异质性检验结果为(P=0.93，I2=0%)，具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：[RR=1.56，95%CI(1.27,1.91),P<0.0001]，菱形图位于右侧，提示两组患者治疗后妊娠率比较有显著差异(P<0.05)，表明试验组在改善妊娠率上优于对照组。见图4。
3项研究比较了两种干预措施对治疗后排卵率的影响，共纳入203例，其中试验组102例，对照组101例。异质性检验结果为(P=0.97，I2=0%)，具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：[RR=1.21，95%CI(1.07,1.37),P=0.002]，菱形图位于右侧，提示两组患者治疗后排卵率比较有显著差异(P<0.05)，表明试验组在改善排卵率上优于对照组。见图5。
3项研究比较了两种干预措施对治疗后卵巢体积的影响，共纳入203例，其中试验组102例，对照组101例。异质性检验结果为(P=1.00，I2=0%)，具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：[MD=2.17，95%CI(1.37,2.97),P<0.00001]，菱形图位于右侧，差异有统计学意义(P<0.05)，提示试验组治疗后卵巢体积小于对照组，表明归肾丸联合常规西药在减小卵巢体积作用上优于常规西药。见图6。
2.2.5 试验组与对照组血清睾酮（T）水平的比较
2项研究比较了两种干预措施治疗后血清T水平的变化，异质性检验结果为(P=0.05,I2=73%)，具有异质性，对2项研究的异质性进行分析，发现王艳芳[6]采用化学发光免疫法进行血清学检测，而徐菲[11]的研究未说明具体实验检测方法，可能是产生异质性的主要来源。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：[MD=0.95,95%CI(0.15,1.75),P=0.02]，菱形图位于右侧，差异有统计学意义(P<0.05)，提示试验组治疗后血清T水平低于对照组。见图7。
2.2.6 试验组与对照组血清黄体生成素（LH）水平的比较
2项研究比较了两种干预措施治疗后血清LH水平的变化，异质性检验结果为(P=0.05,I2=74%)，具有异质性，异质性来源同血清T，可能为实验检测方法不同所致。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：[MD=7.55,95%CI(2.05,13.04),P=0.007]，菱形图位于右侧，差异有统计学意义(P<0.05)，提示试验组治疗后血清LH水平低于对照组。见图8。
图8 试验组与对照组血清LH水平比较的Meta分析
2.2.7 试验组与对照组血清卵泡刺激素（FSH）水平的比较
2项研究比较了两种干预措施治疗后血清FSH水平的变化，异质性检验结果为(P=0.97,I2=0%)，认为研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：[MD=0.13,95%CI(-0.39,0.66),P=0.62]，菱形与无效竖线有交叉，P>0.05，说明FSH与结局无统计学关联。见图9。
图9 试验组与对照组血清FSH水平比较的Meta分析
纳入的7篇文献中，有4篇提及不良反应：孙松奇[8]报告了治疗期间试验组与对照组均未见不良反应；朱秀芳[9]报告了对照组有4例（12.5%）出现不良反应，均可耐受，而试验组无不良反应；徐菲[11]报告了对照组出现3例（7.5%）伴有轻微卵巢刺激综合征，而试验组无不良反应；张迎春[12]报告了对照组有3例（8.6%）患者出现不良反应，而试验组无不良反应。
多囊卵巢综合征是以月经稀发或闭经、不孕、多毛、肥胖为临床表现，伴有稀发排卵或无排卵、双侧卵巢增大并多囊样改变、雄激素高和胰岛素抵抗为主要特征的常见内分泌和妇科疾病[13]。当前普遍认为其与遗传因素、营养失衡、环境内分泌干扰、氧化应激等因素关系密切[14]。PCOS的临床表现异质性高，使得疾病的诊断与治疗存在争议。传统西医以药物治疗为主，手术治疗为辅，但药物治疗效果不甚理想，手术治疗存在术后粘连、复发等问题。中医药的应用大大缓解了患者的病痛，使得中医学在PCOS治疗中的优势日益凸显。《傅青主女科》有云：“经原非血也，乃天一之水，出自肾中。”《圣济总录》亦云：“妇人所以无子者，冲任不足，肾气虚寒也。”正所谓肾主生殖，“经水出诸肾”，凡月经失调、不孕等生殖功能异常均与肾相关。病因学研究认为，疾病的发生主要与肾虚密切相关，以肾阴亏虚、癸水不足为发病基础，伴随脏腑失调，久病则出现阴虚及阳、痰湿壅塞等表现[15]。因此，补精益肾、阴阳并补是PCOS治疗的根本之法。
现代医家辨治PCOS常以归肾丸为基础进行加减并取得较好疗效[16-17]。归肾丸中以熟地与菟丝子共为君药，可滋阴养血，益精填髓；杜仲、山萸肉、茯苓、山药、枸杞子共为臣药，可温肾助阳，健脾利湿；当归为佐药，可补气活血。诸药共用，能达到补阴益阳、养血填精的功效。此外，药物的机制研究同样证实了归肾丸对PCOS具有治疗作用。研究表明，熟地黄多糖对卵巢颗粒细胞具有显著的增殖作用[18]；菟丝子总黄酮可以改善PCOS模型大鼠卵巢组织皮质增厚胶原化、闭锁卵泡增多、黄体减少等病理改变[19]；杜仲能与雌激素受体结合产生雌激素样作用，调节体内性激素水平[20]；山茱萸总萜具有促进葡萄糖在机体内的利用，并抑制葡萄糖在体内的吸收等作用[21]。因此，归肾丸在PCOS的治疗中可以起到调节性激素水平、改善糖代谢和促进卵泡生长发育的作用，进而提高患者的排卵率和妊娠率，具有较高的临床应用价值。
（下转第46页）
本研究通过Meta分析发现，归肾丸联合常规西药在PCOS的治疗中具有更高的治疗效果及安全性。数据分析显示，与单用常规西药治疗相比，归肾丸联合常规西药可提高治疗的总有效率、妊娠率、排卵率，减小卵巢体积，降低患者血清T、LH激素水平。此外，纳入的文献中试验组均未出现不良反应，而对照组有10例出现不良反应。以上说明归肾丸对PCOS患者具有良好的治疗效果，且安全性较高。由此可认为，归肾丸联合常规西药治疗效果优于单纯西药治疗。
本研究也存在一定的局限性。首先，纳入研究的试验中，仅有1项涉及归肾丸单用治疗组，未能进行归肾丸单用治疗与常规西药治疗的疗效比较。其次，纳入研究的试验均未描述随机化隐藏、盲法、脱落情况，结果可能存在偏倚。再次，本研究仅纳入7篇文献，未能绘制漏斗图进行发表性偏倚评估。因此，本项Meta研究也从一定程度表明国内高质量的归肾丸治疗PCOS的临床试验少，在试验研究的设计与方法的运用等方面存在较大的不足。
